Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 21 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 suportar requisitos maiores de equipa- mentos e espaço do material. Para a introdução de um novo proces- so, o equipamento é colocado na área de preparação do equipamento, localizada no canto inferior direito da Figura 1 e movida pelos corredores principais para a área de operação selecionada. Para processos de pequena escala, as matérias-primas e os componentes são fornecidas às áreas ope- racionais por sacolas e carrinhos através do corredor primário. A transferência de materiais em processo é obtida usando contenedores através do corredor primário. Em condi- ções normais, o movimento de pessoal é controlado usando fluxo bidirecional através do corredor primário. Material residual, componentes usados e equi- pamentos são removidos usando fluxo unidirecional através do corredor externo. Um piso de serviços utilitários acima do núcleo operacional contém os sistemas de aquecimento, ventilação e ar condicio- nado, e acesso à suprimentos (incluindo água para injeção, ar, etc.), bem como conexões fechadas de tubulação de aço inoxidável, se necessário. A flexibilidade da instalação vem de cada uma das 18 salas limpas multifuncio- nais para acomodar praticamente qualquer um dos vários processos ou elementos de suporte necessários para operar um pro- cesso. Devido à separação fornecida pelas muitas áreas multifuncionais, o processo pode ser colocado dentro do layout em uma ampla variedade de configurações com base nas adjacências disponíveis e nas prioridades do produto. Desenvolvimentos recentes em sistemas de uso único (SUS) facilitam a movimentação e configuração do equipamento de processo nas salas limpas designadas, operam e removem ou realocam o equipamento quando a campanha do produto é concluída. O exemplo a seguir demonstra como uma variedade de processos de fabricação pode ser organizada e controlada para inserção, operação, rearranjo ou remoção do layout. O exemplo de processo representa. uma ampla variedade de processos possíveis para a fabricação de proteínas, ácidos nucleicos, células ou vacinas. Exemplo de processo O processo mostrado na Figura 2 é um processo típico de anticorpo monoclonal (mAb) composto de 11 operações unitárias (UOs) divididas em quatro unidades opera- cionais lógicas (LOUs). LOUs são grupos de UOs que podem ou devem ser operados em conjunto para conveniência operacional ou conectividade entre UOs. Todos os UOs de processo para fabricar qualquer produto podem ser agrupados em LOUs. As LOUs são então apropriadamente localizadas dentro do layout, dependendo das opções de conectividade inter-LOU disponíveis e de vários fatores de risco associados a cada etapa do processo, tamanhos de equipamentos e várias considerações operacionais, como etapas de remoção pré e pós-viral. Para demonstrar a flexibilidade da ins- talação, o exemplo de processo é operado em escalas que variam de biorreatores de uso único de 250 L a 2000 L (SUBs). Além disso, a instalação é adaptada para supor- tar diferentes taxas de operação e duração de campanha, adicionando os recursos de suporte necessários. A flexibilidade e adaptabilidade das áreas multifuncionais permitem que os recursos de suporte se- jam adicionados e removidos, conforme necessário, para atender às prioridades de desenvolvimento do produto e otimizar a taxa de utilização geral da instalação. Essa capacidade é particularmente importante para processos intensificados que exigem grandes quantidades de meios e buffers (tampões). Um possível portfólio de escalas de processo, que também representa uma provável sequência de scale-up para o desenvolvimento de um novo produto mAb, é mostrado na Figura 3. Uma verdadeira instalação multifun- cional deve ser capaz de executar muitos processos de Fase I pequenos, vários processos de Fase II de tamanho médio e um processo de Fase III de escala maior quando necessário. Para demonstrar a funcionalidade completa do conceito de instalações multifuncionais, um processo em escala comercial de alto volume é descrito na Parte II deste artigo (2). Operando a instalação multiuso Um possível arranjo de processo dos três processos na Figura 3 é mostrado na Figura 4. A colocação das LOUs dentro da instalação é provavelmente baseada na disponibilidade de áreas, pois elas são eliminadas pela remoção de processos anteriores. Embora as LOUs para o processo de 500 l SUB, Fase II pareçam desconexas, as matérias-primas e os materiais em processo para pequenas campanhas de fabricação clínica podem ser facilmente transferidas através do corredor primário da BC. Para campanhas longas ou intensas, o processo pode ser reorganizado dentro da instalação, à medida que as áreas operacionais se tornam disponíveis para fornecer adjacências mais convenientes para a transferência de materiais em processo entre as LOUs. Se o processo de 250 l no braço A for removido, o processo de 500 l pode ser movido para o braço A para fornecer adjacências de sala mais eficientes. Inoculação - Expansão da inoculação e rompimento de frascos para 5L (inoculação) - Fornecimento do SUB (N-1, N-2 etc.), dimensionado pelo SUB final (fornecimento) Upstream/Extração - Produção de SUBs, 50L a 2000L, conforme exigência (SUB-N) - Extração – Filtro e mixer para a extração do SUB-N (Extração) - Cromatografia A – Captura de proteína A e lavagem - Inativação viral – Inativação viral de baixo pH (VI) Downstream/Purificação - Cromatografia B – Troca catódica – ligação e lavagem (Crom. B) - Cromatografia C – Troca aniônica – fluxo (Crom. C) - Filtragem viral – (VF) Purificação Final / Preenchimento dos lotes - Ultrafiltragem e diafiltração para o tampão de formulação do lote (UF/DF) - Filtragem e esterilização final do lote para os contendores (Preenchimento dos lotes) FIGURA 2 As operações de 11 unidades (UOs) do exemplo de anticorpo monoclonal (mAb) são divididas em quatro unidades operacionais lógicas (LOUs). As UOs do processo podem ser redistribuídas e as LOUs de suporte são adicionadas conforme necessário. SUB é um biorreator de uso único. Preparação do meio Preparação do tampão Inoc. Seed SUB... N-1 SUB-N Harvest, Pro A, VI Chrom B & C, VF UF/DF Bulk Fill