Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 42 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 na formulação resultante em termos de segurança e eficácia, mas também podem ditar ou influenciar em muito o processo de fabricação, especialmente em áreas como dissolução, parâmetros de mistura e processos de aquecimento ou resfriamento. A segurança e eficácia de formulações farmacêuticas tópicas, tais como cremes, géis, espumas e unguentos, estão clara e intimamente relacionadas com a composição do produto; no entanto, muitas vezes há uma falta de apreciação da relação entre o desempenho clínico e a microestrutura da formulação, que é altamente dependente dos parâmetros do processo de fabricação. Qualquer programa de desenvolvimento de processos que vise à otimização de pro- dutos deve, portanto, levar em conta uma ampla gama de parâmetros de processa- mento para garantir a fabricação consis- tente de produtos farmacêuticos para a especificação escolhida. Os cremes tendem a ser uma das formulações farmacêuticas tópicas mais complexas (1), nas quais a combinação de duas fases imiscíveis re- quer uma ordem definida e velocidade de adição de materiais; velocidades e tempos definidos para as etapas de mistura e homogeneização; e mais frequentemen- te do que não, uma taxa controlada de aquecimento e resfriamento durante o processo (2). Quanto mais complexos fo- rem os requisitos de processamento, maior é a probabilidade de o CPP influenciar a estratégia de controle e a complexidade do programa de aumento de escala. Gerando CQAs Uma ferramenta fundamental desde o início de qualquer programa de desen- volvimento farmacêutico é o perfil de produto-alvo de qualidade (QTPP). O QTPP garante que os objetivos gerais do projeto sejam capturados, incluindo os requisitos do paciente e do prescritor e os atributos necessários para garantir um tratamento seguro, eficaz e comercialmente viável. O QTPP sempre deve ser consultado quando se determina o impacto dos atributos do material e dos parâmetros do processo na qualidade do produto. A partir do QTPP, os atributos críticos de qualidade (CQAs) do produto podem ser determinados jun- tamente com uma estimativa do impacto sobre a qualidade do produto de atributos individuais de matéria-prima e parâmetros de processamento (3). O benchmarking de produtos concorrentes, especialmente no mercado de medicamentos genéricos, é um guia útil para o QTPP, em que se pode destacar os principais diferenciais comer- cialmente relevantes para o novo produto. Voz do cliente (VOC) é uma ferramenta de seis sigma para auxiliar na compilação do QTPP. Ela permite que o usuário final e a empresa patrocinadora do desenvolvi- mento forneçam clareza sobre o que eles precisam e desejam, ou não querem, em alguns casos. Para um produto farmacêu- tico tópico, a voz do paciente é primordial, e, para produtos órfãos, isso é frequen- temente capturado com eficiência por meio de grupos de pacientes conectados à Internet. Outras “vozes” significativas são as dos prescritores e investidores. As pesquisas simples de pacientes ou de líderes de opinião-chave (KOLs) são um meio altamente eficaz de adquirir valiosos dados de VOC. O VOC e o QTPP desempe- nham um papel crucial na determinação dos CQAs. Incorporando o gerenciamento de riscos Um elemento importante de qualquer programa eficiente de desenvolvimento de processos é a identificação e mitiga- ção de riscos. É amplamente reconhecido que a implantação da FMEA como uma ferramenta de gerenciamento de risco, juntamente com um planejamento ade- quado de experimentos, leva a estratégias de controle que produzem com segurança medicamentos de qualidade adequada, sejam eles baseados em NCEs ou medica- mentos genéricos. O FMEA é uma abor- dagem passo a passo para estimar o risco potencial decorrente de todas as falhas possíveis no projeto ou processamento do produto tópico. Ele também destaca onde os esforços devem ser implementados na mitigação de riscos - geralmente definindo os controles de processo mais adequados. Muitos produtos farmacêuticos tópicos líquidos e semissólidos são, por concep- ção ou necessidade, sistemas altamente complexos, frequentemente envolvendo múltiplas fases (por exemplo, emulsões de óleo e água) com uma gama definida de tamanhos de gotas. Como tais falhas podem surgir em várias áreas de pro- cessamento diferentes, incluindo hete- rogeneidade do conteúdo de drogas, ou consistência e instabilidade física, química ou microbiana. A eficácia, a uniformidade da dose e a segurança dos produtos farmacêuticos tópicos dependem de estas formulações serem homogêneas, estáveis, seguras e fáceis de usar. Concentrando-se nos CPPs Os CPPs são derivados que estabelecem a relação entre os parâmetros de processa- mento, os CMAs da API e dos excipientes e os CQAs do produto. Uma forma concisa de expressar os parâmetros do processo é o diagrama de entrada-processo-saída (IPO) de seis sigma (ver exemplo na Tabela 1). O diagrama do IPO destaca as operações da unidade e quais parâmetros operacionais devem ser investigados em um processo de fabricação de exemplo. O primeiro desenho experimental (DoE), na forma de estudo de triagem, é então derivado das saídas do FMEA (ver exem- plo na Tabela 2) e do diagrama do IPO. O objetivo desta pré-tela é confirmar a saída do FMEA, descobrir quaisquer interações entre os parâmetros-chave e determinar os parâmetros de processamento que são realmente críticos. Tanto a experiência como o conhecimento da equipe técnica do projeto e o eficiente software de pro- jeto experimental são cruciais para essa abordagem. Pramod et al. observaram que “embora o projeto de experimentos não seja um substituto para a experiência, perícia ou inteligência, é uma ferramenta valiosa para a escolha de experimentos de forma eficiente e sistemática para fornecer Diagrama de entrada-processo-saída (IPO) mostrando as operações unitárias de um processo de manufatura de amostras. Entrada Processo Saída Excipiente A, Excipiente B, Excipiente C Mistura Excipiente C dissolvido, solução homogênea (1) Solução (1), Excipiente 4 e água Mistura Solução homogênea (1) Excipiente 5, Excipiente 6 e Excipiente 7 Aquecimento, Mistura limpa a 65°C, Mistura solução homogênea (A) API adicionado à solução (2) Mistura API dissolvido, solução homogênea (3) Solução homogênea (3) Aquecimento Mistura a 65°C, solução homogênea (B) Solução homogênea (A), Solução homogênea (B), Excipiente 8 Homogeneização Soluções combinadas Soluções combinadas Retirada, resfriamento Produto final TABELA 1