Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 44 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 informações confiáveis e coerentes” (4). O FMEA permite ao operador capturar o conhecimento e decidir quais áreas do processo são mais críticas e requerem investigação experimental; o DoE, então, validará esse pensamento estatisticamente e quantitativamente. Projetando experimentos Um fator crucial no projeto da pré- -seleção e do experimento completo para formulações tópicas é que os experimentos são conduzidos utilizando equipamentos que são representativos de equipamen- tos de grande escala, a fim de derivar dados qualitativos significativos de CPP. Na MedPharm, são usados reatores de laboratório IKA LR1000, que permitem o controle de todos os parâmetros típicos de processamento. Essa abordagem é crucial para evitar a geração de “ruído” e garantir a qualidade do resultado e a robustez da estratégia de controle resultante. A compreensão da influência da escala no PPC de trabalhos experimentais de alta qualidade, realizados em pequena escala, constitui a base de qualquer trabalho fu- turo de ampliação de escala e atividades de transferência técnica. Para um creme complexo, normalmente 12 experimentos devem ser direcionados para cobrir dois a quatro CPPs em um es- tudo de pré-seleção em preparação para a fabricação de toxicidade ou lotes clínicos. O número real de experimentos pode ter que ser expandido dependendo das saídas e dos riscos associados. Outro fator importante é que o plane- jamento experimental, tanto no estudo pré-tela quanto no estudo completo, deve tentar levar o produto ao fracas- so, a fim de permitir a compreensão do projeto e controlar os limites do espaço. Se o desenvolvedor for conservador na experimentação, ele pode entender mal os limites entre sucesso e falha, e o espaço de design pode ser limitado ao espaço do conhecimento (veja a Figura 1). Um terceiro fator é a identificação do que o sigma seis chama de a(s) variável(is) de saída do processo (KPOV), as variáveis que determinam o sucesso e o uso de critérios de avaliação para determinar se o método empregado para medir o KPOV detectará falhas críticas. Se a resposta for não, um plano de mitigação é neces- sário. A produção de qualquer trabalho experimental será tão boa quanto o método analítico permitir. Os produtos farmacêuticos tópicos requerem uma série de técnicas analíticas para avaliar sua qualidade, desde o comum, como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e teste de viscosidade, até meto- dologias mais sofisticadas, como avaliação reológica, estresse acelerado para mostrar o potencial de separação. (5), e testes de liberação in vitro para verificar que não haja qualquer mudança na atividade de liberação/termodinâmica da droga desde sua formulação. O espaço de design é definido como a combinação multidimensional e interação de variáveis de entrada e parâmetros de processo que foram demonstrados para fornecer garantia de qualidade (6). É o limite dos parâmetros de processo para os quais um produto pode ser feito e satisfaz os QTPP e CQAs para o produto. É importante salientar que não existe uma fronteira rígida (7) com o espaço do co- nhecimento e que as entradas do processo definidas são tão importantes quanto a saída medida. A interpretação do DoE deve Uma representação gráfica da relação entre espaço de conhecimento (knowledge space), espaço de design (design space) e espaço de controle (control space). FIGURA 1 A análise do efeito do modo de falha (FMEA) é usada para destacar as operações do processo unitário que representam o maior risco para a qualidade do produto. O IVRT é um teste de liberação in vitro. TABELA 2 Processo / Modo de Efeitos de Causas em Modo de Severidade Probabilidade Detectabilidade Total Controles Controles Entrada falha em falha em potencial detecção Atuais em potencial potencial potencial sobre os atributos críticos de qualidade Dispersão Dispersão Viscosidade, Adição Visual, 4 4 1 16 Mostrar Uso do de carbopol incompleta uniformidade, muito reologia, aditivo educador na água aparência rápida, ensaio no vortex durante visual, mistura para permitir a adição homogeneidade inadequada a dispersão. de carbopol Verificação visual para atestar tal dispersão. Muito Viscosidade, Muito Visual, 4 4 3 48 Manter a deslocamento liberação deslocamento reologia, velocidade de AP, aplicado à IVRT e/ou tempo de uniformidade formulação homogeneização ao nível mínimo. Se possível, evite a homogeneização. Glicerol e Mistura Não se Mistura Verificação 1 1 3 3 Verificação mistura incompleta aplica inadequada visual do visual durante de propileno andamento a fabricação glicol para assegurar a homogeneidade