Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 45 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 apontar para CPPs e quaisquer interações chave entre estes parâmetros. A análise das variantes (ANOVA), que mostram a média e a distribuição da data em torno de cada média, são particularmente úteis a este respeito, pois mostram claramente a significância de um parâmetro ou intera- ção e variabilidade associada. Muitos pa- cotes de software de projeto experimental podem identificar efeitos estatisticamente significativos em vários parâmetros e apresentá-los em um gráfico conciso que os tomadores de decisão consideram fácil de entender. Um ponto importante é que qualquer alteração de processo feita dentro do espaço do projeto não é considerada uma mudança regulatória (8) e, portanto, tem um impacto direto na flexibilidade de qualquer processo de fabricação futuro. Quanto mais se sabe sobre os limites do sucesso e do fracasso, melhor será a estratégia de controle e menor será o im- pacto que as mudanças nos fornecedores e especificações de excipientes terão sobre o produto ao longo de sua vida útil. Garantindo um processo robusto O espaço de controle representa uma variedade de parâmetros críticos dentro dos quais o processo produzirá uma sa- ída garantida para atender aos CQAs e à especificação de destino em todos os momentos. O deslocamento do espaço de design para o espaço de controle pode ser alcançado através do uso posterior do design experimental; tipicamente, de dois a cinco fatores completos, ou fatorial, ou outro design de resposta de superfície informado pelos dados do trabalho de design de experimentos anteriores. Um guia útil para o DoE pode ser encontrado on-line na forma do manual de estatísticas de engenharia (8). Claramente, o espaço de controle para o CPP deve ficar bem dentro do espaço do projeto e suficientemente afastado da borda da falha para garantir robustez. A interpretação e as conclusões de um pro- jeto de otimização mostrarão as melhores configurações para alcançar um produto que atenda ao QTPP e aos CQAs. Um lote de confirmação usando as configurações ótimas demonstrará que os valores de resposta do DoE estão próximos de seus valores previstos. Conclusão O uso de uma abordagem QbD passo a passo e metódica durante o desen- volvimento e a formulação em estágio avançado de produtos tópicos fornece uma plataforma sólida e robusta para estabelecer o espaço de design para o desenvolvimento do processo e permitirá ao desenvolvedor fornecer uma estratégia de controle robusta para a fabricação. A ausência dessa etapa pode levar a um processamento deficiente e a uma instabilidade física em produtos tópicos, o que afeta diretamente o desempenho do produto e os pacientes que precisam deles. O complexo processamento semissó- lido e líquido para produtos tópicos não pode ser subestimado, e o casamento de experiência, QbD, ferramentas seis sigma e projeto experimental garantem a am- pliação da fabricação de produtos tópicos complexos que podem ser conduzidos com risco mínimo. Acima de tudo, a experiên- cia tem mostrado que uma estratégia de desenvolvimento de processos baseada em QbD com conhecimento profundo dos produtos e processos pode economizar não apenas tempo e dinheiro, mas também constrangimento por ter que explicar a falta de compreensão por trás de uma falha crítica em lote que está segurando um programa de desenvolvimento para um ativo importante da empresa PT Referências 1. M.E. Aulton and K.M. Taylor, Pharmaceutics: the Design andManufacture of Medicines (Churchill Livingstone Elsevier, Amsterdã, Holanda, 4th ed., 2013) p. 449. 2. M. Lowenburg, Pharm. Tech. 36 (11) (2012). 3. R.K. Chang et al., AAPS J. 15 (3) 674–683 (2013). 4. K. Pramod et al., Int J Pharm Investig. 6 (3) 129–138 (2016). 5. D. Lerche and T. Sobisch, J. Dispersion Science and Technology 32, 1799-1822 (2011). 6. ICH, Q8 (R2) Pharmaceutical Development, Step 4 (August 2009). 7. M. Adams, GSK, “Quality by Design & Design for Six Sigma,” ISPE Breakfast Seminar Toronto (Maio, 2009). 8. NIST/SEMATECH, NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical Methods, acessado em12 de julho de 2018.