Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 47 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 processo (CPP) para controle. O conheci- mento obtido por meio dessas abordagens pode, posteriormente, ser aplicado a de- cisões baseadas em risco para acelerar o processo de desenvolvimento. A Bristol-Myers Squibb (BMS) adota ativamente esta abordagem baseada no risco para o desenvolvimento e fabri- cação de medicamentos e estabeleceu grupos de pesquisa focados no PAT, tanto no desenvolvimento de medicamentos quanto em medicamentos para permitir a geração robusta de dados e a compreen- são do processo. O Grupo de Tecnologias Facilitadoras (ETG), do Departamento de Desenvolvimento de Produtos Químicos e Sintéticos, é especializado no desen- volvimento e implementação de métodos baseados em espectroscopia para monito- ramento de processos de desenvolvimento e fabricação de substâncias farmacêuticas e biofarmacêuticas. O ETG colaborou com o site de fabricação comercial de pequenas moléculas da BMS Ireland (que mudou de propriedade para tornar-se SK biotek Ire- land em janeiro de 2018) para identificar oportunidades de introduzir métodos de análise baseados em espectroscopia para gerar conjuntos de dados mais ricos e aumentar a eficiência geral das operações de fabricação do site. Uma unidade de operação que foi rapidamente identificada como uma oportunidade para aumentar a eficiência do tempo de ciclo da planta e do labora- tório de controle de qualidade (QC) foi o monitoramento de “swaps” ou trocas de solventes nos reatores. A troca de solven- tes é uma das operações unitárias mais comuns em uma instalação de fabricação de drogas, pois os solventes rotineiramente precisam ser removidos por várias razões, tais como compatibilidade com etapas de reação subsequentes, para facilitar a cristalização e / ou expurgar impurezas. A equipe avaliou as trocas de solventes usadas na produção dos produtos de alto volume que o local fabricava para oportu- nidades de implementar métodos baseados em espectroscopia. Essas oportunidades proporcionariam os maiores ganhos em eficiência de planta e laboratório. O alvo identificado foi uma etapa de troca de solvente em processo que empregou cro- matografia gasosa (GC) como um teste de controle em processo (IPC). O impacto global no tempo do ciclo da planta foi significativo, pois o reator precisava ser resfriado a uma temperatura segura antes que uma amostra pudesse ser coletada e transferida para o laboratório de CQ, onde a análise da amostra e o processamento de dados levam aproximadamente duas horas para serem concluídos antes que o resul- tado seja comunicado de volta à equipe de fabricação. Assim, as seguintes etapas contribuíram para o tempo total para este IPC: resfriamento do reator, amostragem do reator, transferência da amostra para o laboratório de controle de qualidade, preparação do instrumento GC e análise das soluções de adequação do sistema, análise da amostra, revisão dos dados, relato dos resultados e restabelecimento da temperatura do reator. O ETG identificou este IPC como sendo adequado para a análise Raman, uma vez que ambos os solventes (diclorometano [DCM] e acetona) geram respostas signi- ficativas e distintas no espectro Raman. Um plano de duas partes foi elaborado com o grupo analítico local. Este plano foi inicialmente desenvolver e validar um método Raman at-line para a análise de troca de solvente como uma alternativa equivalente à análise de GC e, em seguida, introduzir um método Raman equivalente, in-line. Depois que a equipe demonstrou a viabilidade do método em linha, a segunda parte do plano, uma abordagem at-line, foi implementada. A justificativa para a análise in-line foi melhorar ainda mais a produtividade do processo, pois a análise Raman at-line ainda exigia que o reator fosse resfriado antes da amostragem. Uma análise in-line foi desenvolvida usando uma sonda Raman (Pilot E, Kaiser Optical Systems) que foi colocada dire- tamente no reator. Os resultados foram exportados diretamente para um sistema de controle distribuído (DCS) na fábrica, obtendo economias de tempo adicionais através da eliminação das etapas de res- friamento e amostragem. Além disso, a equipe identificou uma oportunidade para melhorar a eficiência da planta usando espectroscopia para a determinação da molaridade do ácido clorídrico em metanol (HCl em MeOH), um reagente-chave usado na fabricação de um dos processos de substância medi- camentosa executados no local. A planta estava determinando a molaridade usando titulação potenciométrica, e o teste foi requerido para ambos os testes de libe- ração de QC do reagente, bem como um