Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 48 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 teste de IPC durante o processamento em lote. Apesar da simplicidade dos testes de titulação, foi um teste demorado que levou várias horas para ser concluído porque as soluções precisavam ser preparadas e padronizadas antes da análise da amos- tra. O FT-NIR foi identificado como uma técnica espectroscópica apropriada para o desenvolvimento de um método at-line. Um método foi desenvolvido e vali- dado e, em seguida, introduzido como uma alternativa equivalente ao método de titulação, alcançando uma redução de mais de dez vezes no tempo de resposta da amostra, conforme descrito no estudo de caso 2. Estudo de caso 1: Monitoramento de troca de solvente usando espectroscopia Raman Como descrito na seção anterior, a análise GC para a etapa de troca de sol- vente na fabricação de uma substância medicamentosa estava sendo usada para realizar o teste IPC. O tempo total de análise no laboratório de CQ demorou aproximadamente quatro horas para ser concluído, incluindo con- figuração do instrumento, preparação de amostras e padrões, análise de adequação do sistema, padrão de trabalho, soluções de amostras em branco e de realização de reação, processamento de dados relevan- tes usando o software de dados de croma- tografia (Empower, Waters) e a revisão e aprovação da documentação. Como ambos os solventes (DCM e acetona) possuem respostas Raman fortes com bandas únicas e características, a Raman foi uma técnica espectroscópica adequada para monitorar a troca de solvente. Análise Raman At-line. Os ensaios de viabilidade foram realizados utilizando um analisador (RXN2 Raman-785 nm, Sistema Óptico Kaiser) equipado com um Compartimento Analítico de Amostras HoloLab (HLSC, Kaiser Optical System). Amostras e soluções padrão foram ana- lisadas em cubetas de vidro. A ausência de fluorescência interferente ou outros efeitos de matriz foi confirmada usando soluções de amostra de processo. Foi desenvolvido um modelo de análise multivariada que empregou a razão entre o pico de resposta do DCM dividido pela soma das respostas do pico de DCM e ace- tona. Com base neste modelo simples, foi estabelecida uma curva linear, agrupando a especificação IPC para a troca de solven- te, e foi aplicada às amostras de reação. Validação. A validação foi realizada com sucesso seguindo as diretrizes do ICH Q2 (R) (7) e usando o método GC como método de referência primário. Os testes de validação realizados incluíram especificidade, linearidade, limite de de- tecção, precisão e exatidão. Um protocolo de equivalência, no qual as amostras de processo foram analisadas pelos métodos GC e Raman e os resultados de ambos os conjuntos de dados foram comparados uns contra os outros utilizando critérios de aceitação pré-definidos, também foi realizado com sucesso. O método Raman foi então introduzido no laboratório de CQ como uma alternativa equivalente ao método GC. Treinamento adequado e suporte técnico contínuo foram fornecidos aos químicos do IPC para garantir que a análise Raman fosse efetivamente introduzida no laboratório. Os registros regulatórios relevantes foram atualizados para incluir a aplicação da análise Raman como uma alternativa equivalente à análise de GC, permitindo assim o uso da análise Raman para liberação comercial. A introdução do método Raman at-line no laboratório de controle de qualidade foi bem-sucedida, com os químicos do contro- le de qualidade rapidamente entendendo e avaliando os benefícios desse modo de análise. Os principais fatores na introdução bem-sucedida foram a documentação focada e concisa (incluindo métodos de teste, instruções de trabalho, etc.), um programa de treinamento completo e abrangente e a execução direta da análise. A análise da amostra envolveu a coloca- ção da amostra no HLSC e a execução do método no analisador RXN2. O tempo de análise da amostra para a análise Raman foi de 15 minutos, em comparação com 240 minutos para a análise de GC, permitindo assim uma re- dução significativa no tempo de resposta do resultado usando a análise Raman (ver Figura 1). Manutenção do modelo. É importante demonstrar a validade e precisão contí- nuas do modelo quimiométrico usado no método espectroscópico em períodos de tempo regulares ao longo do ciclo de vida do método. Essa manutenção é necessária para levar em conta o seguinte: alterações potenciais nos fornecedores (que podem utilizar rotas sintéticas alternativas para reagentes e solventes do processo), desvio do instrumento / modelo ao longo do tem- po e alterações na rota de fabricação do processo. A validade é tipicamente obtida aplicando-se um protocolo de controle de mudanças e um programa de manutenção de modelos ao modelo quimiométrico. A manutenção de modelo para este mé- FIGURA 1 Comparação dos tempos de análise por cromatografia gasosa (CG) e espectroscopia Raman. 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Aquisição de Dados Preparação de Solução Resultado de Relatórios Atividade Tempo (min) GC Raman 1 2 3