Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 49 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 todo de IPC envolve a repetição periódica de testes de validação selecionados (por exemplo, especificidade, exatidão e preci- são), usando o método GC como método de referência principal. As atividades são documentadas em um protocolo incluído no relatório de manutenção. A manutenção é realizada anualmente ou após quaisquer alterações significativas no processo de fabricação ou fornecimento de matéria-prima que são solicitadas por ações de controle de mudança. Análise in-line. A introdução do méto- do Raman at-line resultou em tempos de análise de amostra reduzidos, produtos e serviços reduzidos para análise (solventes, material de vidro) e aumento do rendimen- to amostral no laboratório de CQ. Como resultado, a equipe avaliou a viabilidade de introduzir uma aplicação in-line para o processo, a fim de economizar ainda mais, eliminando a necessidade de res- friar o reator e amostrar a reação. Com base nos altos volumes comerciais e na necessidade de executar campanhas de manufatura frequentes, ele foi identificado como uma oportunidade de economizar tempo significativo de ciclo de fábrica com um retorno positivo do investimento. A solução in-line proposta envolveria a instalação de uma sonda Raman (Pilot E, Kaiser Optical Systems) no reator, o que permitiria que a reação fosse amostrada diretamente no reator e eliminaria a ne- cessidade de resfriá-la. Além disso, o resultado do IPC proces- sado seria transferido automaticamente para o DCS como parte do registro do lote. Uma equipe multifuncional composta de representantes de manufatura, engenha- ria, analítica, tecnologia da informação e qualidade foi montada para realizar uma análise de efeito de modos de falha na etapa do processo. As áreas que foram analisadas in- cluíram requisitos de infraestrutura de monitoramento in-line, modo de geração de resultados e relatório de resultados no DCS, requisitos de qualificação e validação e requisitos de equivalência / comparabi- lidade para o analisador in-line. A aplicação in-line incluiu o desen- volvimento de um modelo de análise equivalente para um analisador Raman com classificação ATEX (RXN3-785, Kaiser Optical Systems) e aquisição de espectros Raman do reator via uma sonda Raman (Pilot E, Kaiser Optical Systems) conectada ao analisador usando cabos de fibra ótica. A equivalência entre os modelos a-line e in-line foi demonstrada usando um pro- tocolo de equivalência baseado nos dados gerados a partir doe modelos at-line e in- -line para amostras em processo da mesma reação. O software (SynTQ Lite, Optimal Industrial Automation) foi aplicado ao analisador para fornecer uma plataforma operacional compatível com a Parte 11 do Código 21 das Normas Federais (CFR). Os resultados gerados foram exportados automaticamente para o DCS, o que pos- sibilitou decisões em tempo real sobre a progressão do processo de fabricação. Essa instalação eliminou o requisito de resfriar o reator, remover uma amostra e realizar uma análise at-line no laboratório do IPC, gerando assim ganhos ainda maiores de tempo de ciclo de fabricação. O conhecimento do processo obtido pela observação das tendências Raman em tempo real durante a etapa de troca de solvente resultou em uma etapa de controle de temperatura sendo adiciona- da ao registro de lote de fabricação para garantir que o produto permanecesse em solução, o que melhorou ainda mais a produção em lote. O conhecimento foi obtido através da investigação de perfis de concentração de DCM irregulares durante o passo de troca de solvente usando a sonda Raman in-line. Resultados de concentrações ne- gativas foram relatados, e, após revisão, notou-se que os espectros Raman brutos foram atípicos para os resultados de con- centração negativos. A análise at-line do sobrenadante do reator exibiu resultados de concentração típicos para o DCM. Os perfis irregulares foram tipicamente gera- dos no início da manhã durante a estação de inverno / primavera. O solvente do processo (acetona) foi armazenado em um tanque externo e foi introduzido no reator através de tubula- ções que foram expostas aos elementos externos. Não havia controle de tempe- ratura do revestimento do reator. Após uma revisão completa dos parâmetros do processo (por exemplo, época do ano, tanque externo e solvente de processo a granel sendo adicionado em grandes volumes), foi trazida a hipótese de que a acetona a granel estava sendo adicionada a uma temperatura suficientemente baixa para causar a precipitação do produto fora da solução, o que impactou o efeito de