Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 50 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 espalhamento Raman e gerou os valores de concentração negativos. Uma medida corretiva introduzida para neutralizar este efeito foi introduzir um controle de temperatura não inferior a 18°C na camisa do revestimento do reator. Após a intro- dução, os perfis de concentração de DCM irregulares não foram mais observados, o que melhorou o rendimento do lote. Estudo de caso 2: Determinação da molaridade do HCl usando FT-NIR Uma segunda oportunidade identifica- da para alavancar métodos baseados em espectroscopia para aumentar a eficiência da fábrica e do laboratório de controle de qualidade foi a análise de reagentes e solu- ções críticas. Todos os reagentes usados no processo de fabricação comercial exigem testes de liberação. Além disso, muitas soluções que são preparadas a partir desses reagentes normalmente requerem um teste de liberação no processo antes de poderem ser usadas no chão de fábrica. A equipe identificou o reagente HCl em MeOH como uma aplicação que pode ser adequada para análise usando um método alternativo baseado em espectroscopia. Como as soluções de HCl em MeOH são higroscópicas e se degradam prontamente na exposição ao ar, um método rápido e preciso foi necessário para garantir que a concentração correta de reagente fosse adicionada à reação para cada lote. O processo regulamentar requeria que a concentração de soluções deste reagente fosse determinada usando uma simples titulação ácido / base. Apesar da simplicidade desta técnica analítica, a análise normalmente exigia mais de seis horas do início ao fim para gerar e aprovar um resultado. Esse período de tempo deveu-se aos numerosos passos envolvidos, incluindo coletar material de vidro, solventes e reagentes necessários; preparar e padronizar as várias soluções; analisar a amostra; calcular o resultado manualmente; e revisar e aprovar o resul- tado. A análise em processo desta solução reagente foi identificada como um gargalo de processo, e a equipe avaliou a opção de introduzir um método de análise espec- troscópico equivalente que poderia gerar um resultado de uma maneira mais rápida. Com base em estudos iniciais de viabi- lidade, incluindo Raman, FT-IR e FT-NIR, a espectroscopia FT-NIR foi identificada como uma técnica apropriada para anali- sar soluções de origem comercial de HCl emMeOH. A justificativa para a seleção de FT-NIR incluiu sensibilidade e seletividade para o composto de interesse, capacidade de gerar modelos quantitativos e dispo- nibilidade de modelos de instrumentos idênticos em ambos os locais. Os resultados foram gerados usando um analisador (Antaris II FT-NIR, Thermo Scientific) no modo de transmissão. A molaridade do reagente foi determi- nada usando um modelo quimiométrico de mínimos quadrados parciais. O méto- do FT-NIR resultante foi capaz de gerar resultados de amostra em apenas dois minutos. Esse curto tempo de análise foi possibilitado pela incorporação do modelo quimiométrico ao método, exigindo que apenas uma única varredura de amostra fosse adquirida para gerar um resultado. A equipe analítica do local de fabricação comercial da BMS Ireland havia comprado um instrumento idêntico ao utilizado pelo ETG nos Estados Unidos como parte da colaboração entre os dois grupos. Ante- riormente, havia sido reconhecido que o alinhamento dos componentes de har- dware e software da instrumentação em ambos os locais permitiria atividades mais eficazes de transferência de conhecimento e solução de problemas / otimização, bem como aprimoraria a transferência de tec- nologia de métodos analíticos. Transferência de método. A transfe- rência do método FT-NIR para o local de fabricação foi conduzida seguindo o modo de co-validação da transferência de tecno- logia, conforme definido pela Farmacopeia dos Estados Unidos <1224> (8). Testes de validação realizados por diretrizes do ICH Q2 (R1), incluíram es- pecificidade, linearidade, repetibilidade, precisão e limite de detecção / limite de quantificação (7). A análise de titulação ácida / base foi usada como o método de referência primário durante a valida- ção. Um protocolo de comparabilidade também foi concluído com sucesso, no qual 10 lotes diferentes de HCl em MeOH foram analisados usando tanto o método de titulação primária como o método se- cundário FT-NIR e os resultados gerados comparados com critérios de aceitação predeterminados. Após a conclusão do teste do protocolo de co-validação e comparabilidade, os re- sultados foram resumidos e foi submetida uma proposta à função de garantia de qualidade do local da BMS Ireland para introduzir o método FT-NIR como alter- nativa equivalente ao método de titulação. A proposta foi aceita, e as atividades necessárias para introduzir o método, incluindo o levantamento de uma ação de controle de mudanças, a emissão do rela- tório do método de teste e o treinamento dos químicos do CQ e IPC foram realizados. A aceitação da introdução do método FT-NIR foi uniformemente positiva do pro- cesso e dos membros analíticos da equipe. A análise é direta: o analista decanta a solução da amostra em um frasco de 2 mL, coloca o frasco na célula de transmissão do espectrômetro e seleciona o fluxo de trabalho apropriado. Um resultado é ge- rado automaticamente pelo instrumento em dois minutos. A facilidade de uso e a rápida geração de resultados é bem adequada para o ambiente de controle em processo, pois permite que um resultado seja fornecido de volta aos químicos do processo em minutos após o envio da amostra. Usando o método de titulação ante- rior, a equipe de processamento poderia ficar esperando horas pelos resultados, causando um tempo ocioso significativo da instalação. Manutenção do modelo. Assim como no modelo Raman detalhado no estudo de caso 1, a manutenção do modelo é realizada repetindo-se os testes de va- lidação usando o método de titulação primária anualmente. Se o sistema de gerenciamento de controle de mudanças do local capturar quaisquer alterações nos parâmetros de suprimento de reagente, operação do instrumento ou descrição de fabricação da substância que possam