Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-19

Pharmaceutical Technology 63 Edição Brasileira - Vol. 23 / Nº3 é quebrada, combinando benefícios de ambas funcionalidades, solúvel e insolúvel. A morfologia e o teor de umidade bené- fico, inerente ao Starch 1500, facilitam a distribuição uniforme e minimizam a aglomeração do IFA. Ambos aspectos são fundamentais no desenvolvimento bem sucedido de produtos de baixa dose na escala comercial. Estabilização de ativos sensíveis à umidade A estabilidade de ativos sensíveis à umidade depende de diversos fatores, incluindo a escolha dos excipientes usados na formulação e suas concentrações. A escolha do sistema de filmes de revestimento, do processo de fabricação, dos materiais de embalagem e das con- dições de armazenamento também são importantes. Embora o controle cuidado- so do ambiente de produção e o uso de embalagens protetoras (na maioria das vezes caras) possam reduzir a exposição de um ativo, é aconselhável selecionar excipientes que se liguem à umidade livre na formulação, melhorando a estabilidade da forma farmacêutica final. Revestimentos de barreira contra a umidade com baixa permeabilidade à água, tais como sistemas de filmes de revestimento à base de PVA aplicados em sólidos orais, podem melhorar significati- vamente a estabilidade de ativos sensíveis à água durante o armazenamento. A ab- sorção de umidade do núcleo durante os processos de filme de revestimento aquoso é minimizada através da seleção correta dos parâmetros do processo tais como etapa de secagem (pré-aquecimento dos comprimidos), fluxo de ar, temperatura do ar de entrada e taxa de aplicação. Os excipientes que possuem baixa ativi- dade de água, como por exemplo o amido parcialmente pré-gelatinizado, são os pre- feridos para o desenvolvimento de formu- lação de produtos sensíveis à umidade, pois podem proteger os ativos da degradação hidrofílica através de uma forte ligação à umidade durante o armazenamento. Um equívoco comum em torno da escolha de materiais é o nível de umidade do exci- piente. Na verdade, a atividade da água, e não o teor absoluto da umidade, é o gatilho para reações indesejadas. Perda por secagem (LOD - Loss on drying ) ou teor total de umidade em produtos far- macêuticos pode incluir, tanto água ligada (água de hidratação, por exemplo) quanto água livre. A água livre é a responsável pela degradação de materiais sensíveis à umidade, resultando em perfis de es- tabilidade insatisfatórios. O Starch 1500 possui um teor de umidade relativamente alto, variando de 6 a 14%, conforme me- dição através da perda por secagem (LOD), enquanto seu baixo teor de água livre significa que sua atividade aquosa é igual ou menor que a de outros excipientes com menor teor de umidade (Figura 1). Muitos estudos foram realizados mos- trando que a baixa atividade de água do Starch 1500 melhora a estabilidade do produto e reduz a formação de produtos de degradação em ativos, incluindo a as- pirina, a hidroclorotiazida e a famotidina. Acredita-se que o excipiente atua como um absorvente de umidade, sequestrando a água livre que pode estar presente na formulação. Superdesintegrantes, por sua natureza, são projetados para captar água rapida- mente e romper o comprimido. Entretanto, esta ação higroscópica pode ser prejudicial na formulação de um comprimido sensível à umidade, acelerando a degradação indu- zida pela umidade. A inclusão de desinte- grantes semelhantes ao Starch 1500 pode reduzir ou eliminar os efeitos prejudiciais apresentados pelos superdesintegrantes higrocoscópicos, ao mesmo tempo que atende às especificações de desintegração. O Starch 1500 aumenta a estabilidade de ativos sensíveis à umidade, inibindo a atividade de água dentro da formulação e retardando a interação com o ativo sensível à umidade. O uso de Starch 1500 promove uma excelente estabilidade em aplicação sensíveis à umidade e reduz ou elimina os efeitos prejudiciais de outros excipientes. Mistura homogênea para ativos de baixa dose Alcançar a homogeneidade de misturas é um critério importante na formulação de ativos micronizados. Os ativos micro- nizados normalmente apresentam uma tendência a segregação durante a mistura, devido ao aumento da área superficial e à aglomeração de partículas. A mistura de ativos micronizados de baixa dose pode ser desafiadora e pode causar problemas de uniformidade de conteúdo e instabili- dade física.  A escolha do diluente em uma formu- lação, no caso de um ativo de baixa dose micronizado, pode auxiliar a dispersibili- dade uniforme do ativo em toda a mistura, sem segregação durante a compressão. Diluentes com características irregulares na superfície (tais como o Starch 1500) podem favorecer a adsorção das partículas micronizadas e atuar como um transpor- tador, favorecendo a uniformidade do conteúdo. A potência de ativos novos ou já co- nhecidos exigem doses tão baixas quanto 0.025 mg. Durante o processo de desenvol- vimento e a fabricação de um comprimido de baixa dose, a uniformidade de conteúdo é o principal desafio técnico. Starch 1500 melhora as propriedades de fluxo na for- mulação, resultando em boa uniformidade de peso do comprimido, o que é exigido em equipamentos de alta velocidade para compressão de comprimidos ou preenchi- mento de cápsulas. FIGURA 1 Teor de umidade e atividade de água de excipientes comuns à comprimidos. O teor de umidade engloba toda a água presente, enquanto a atividade da água distingue água livre e ligada. k k k k k k 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0,2 0.1 0 Starch 1500 Lactose anhydrous Lactose hydrate Dicalcium phosphate MCC 90M MCC 50M % Loss on drying water activity % LOD Water activity k