Pharmaceutical Technology Veterinária - 2019

Pharmaceutical Technology 13 EdiçãoEspecial VETERINÁRIA2019 tética avançada, particularmente a síntese organometálica, o uso de química de baixa temperatura pode levar, geralmente, a vias mais diretas, eficazes em termos de custo, para compostos farmacêuticos sofisticados. Hoje, a maioria das empresas farmacêuticas e fabricantes contratados pode executar química de baixa temperatura em escala razoavelmente grande, porque agora é considerada uma capacidade fundamental. “Reações de baixa temperatura são amplamente utilizadas na síntese de produtos farmacêuticos, com exemplos incluindo reações organometálicas, como acoplamentos de Suzuki e litiações e outras reações (assimétricas) catalisadas por metal. Clorações, alquilações em tem- peraturas de -30°C, bem como reduções, acilações de Friedel-Crafts e reações de desprotonação / adição são outros exem- plos. Mesmo reações em temperaturas tão baixas quanto -75°C, que são geralmente atingidas usando sistemas de resfriamento de nitrogênio líquido, são mais comuns hoje em dia”, diz Rhony Aufdenblatten, chefe do grupo de proposta ao cliente para fabricação de produtos químicos e micro- bianos no Segmento Farmacêutico e de Biotecnologia de Lonza. Lonza atualmente oferece capacidade de baixa temperatura utilizando diferentes tecnologias criogê- nicas até a escala de 10.000 L. Importância da avaliação inicial e tecnologia de resfriamento Um dos principais desafios na realiza- ção da química de baixa temperatura para a síntese farmacêutica é a necessidade de equilibrar os custos operacionais e de con- figuração para cada processo individual, o que somente pode ser determinado através da realização de avaliações caso a caso, de acordo com Aufdenblatten. “Embora mui- tos produtores tenham alguma capacidade para a síntese de baixa temperatura de uma forma ou de outra, o tipo apropriado do sistema de resfriamento para uma determinada reação depende da natureza do processo”, explica ele. Para as reações de temperatura muito baixa, há dois sistemas básicos de resfria- mento em uso hoje em dia: resfriamento direto do reator com nitrogênio líquido ou resfriamento indireto utilizando um fluido de transferência de calor. Na maioria das vezes, a escolha do método de resfriamen- to é determinada pelo acesso ao nitrogênio líquido na planta e no layout da planta. Enquanto o uso de nitrogênio líquido para resfriar um refrigerante secundário que flui através de um revestimento em torno do reator parece ser mais comum, alguns fabricantes usam o nitrogênio líquido diretamente nos tubos ao redor do reator porque o resfriamento é mais rápido e eficiente. Pode ser difícil manter as temperaturas constantes, no entanto, e operadores experientes são necessários para executar os referidos sistemas. Equipamentos e outras considerações Independente do método de resfria- mento, é importante que o reator esteja adequadamente projetado e construído com materiais apropriados com coeficien- tes correspondentes de expansão térmica. Caso contrário, a expansão e a contração dos componentes do reator, como reves- timentos, flanges e válvulas, pode causar vazamentos ou outros danos. Para reações de baixa temperatura em grande escala, a consideração cuidadosa da geometria do reator também é importante. Muitas vezes, as viscosidades do solvente aumentam em temperaturas muito baixas, que podem afetar as propriedades de transferência de calor e transferência de massa da solução de reação. Este comportamento deve ser le- vado em consideração ao determinar como os diferentes reagentes serão adicionados à mistura de reação, para garantir a mistura completa e a dissipação de calor e para evitar ‘pontos quentes’ locais que podem resultar em resultados inconsistentes e de reação indesejável. É importante observar, no entanto, que, com um planejamento adequado, o design do método do reator e de resfriamento e a engenharia de processo, síntese de baixa temperatura fornece o acesso a interme- diários farmacêuticos de valor elevado e ingredientes que, de outra forma, seriam difíceis de obter em altos rendimentos e purezas elevadas. A atração da química de fluxo Há algumas reações exotérmicas que requerem temperaturas extremamente baixas (-100°C) para controlar, o que pode ser muito difícil de conseguir e pode não ser prático em larga escala. P ara outros processos, particularmente aqueles executados em temperaturas variando de -60°C a -80°C, o custo da realização de reações a baixa temperatura em larga escala pode ter um impacto sig- nificativo na economia do produto. “A popularidade da utilização de quí- mica de fluxo como uma alternativa para as reações de baixa temperatura tem crescido para estes tipos de sistemas,” diz Aufdenblatten. Com a química de fluxo, é possível realizar reações perigosas que não podem ser implementadas com segurança em reatores de lote em grande escala porque os reagentes, intermediários e pro- dutos somente estão sempre presentes em concentrações muito baixas para períodos de residência muito curtos. Como resultado, o controle dos parâme- tros de processo, incluindo a temperatura e pressão, é mais preciso. Além disso, as reações do fluxo permitem a diminuição dos custos de utilitário, porque as tem- peraturas são mais elevadas em compa- ração com as temperaturas exigidas para reações de lotes semelhantes, de acordo com Aufdenblatten. Ele também observa que é cada vez mais comum considerar a execução de processos de baixa tempera- tura sob condições de fluxo para atingir seletividades e rendimentos potencial- mente mais elevados. “Muitas vezes, as pessoas dos grupos de desenvolvimento de processo tentarão evitar que os processos sejam executados em baixas temperatu- ras”, acrescenta. Recentemente, os pesquisadores da Universidade de Cambridge e Dow Che- mical Company desenvolveram uma plataforma de fluxo modular para reações criogênicas nas quais as reações de baixa temperatura com base no lote são repre- sentadas como uma série de cinco bobinas de fluxo com volumes independentes (1). O utilitário da plataforma foi demons- trado pela execução de vários tipos de reação tipicamente realizados em baixa temperatura, incluindo as reações de Grignard, acetilação de heteroátomo e a funcionalização de alcinas e heterociclos. Uma biblioteca composta de 20 molé- culas polifluoradas também foi preparada através de um processo de extinção de metalação sequencial. Um reator de tubo em tubo também foi eficaz para o acrésci- mo de reagentes gasosos, como o dióxido de carbono PT Referência: 1. J.A. Newby et al., Org. Process Res. Dev., 18 (10), 1211-1220 (2014).