Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 1-23

Pharmaceutical Technology 10 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº1 comenta Krishnan. Eles devem aderir aos requisitos de qualidade farmacopeica e não irritar, sensibilizar ou perturbar irre- versivelmente a barreira do estrato córneo. “Muitas vezes, uma triagem extensa é necessária para identificar a combinação certa de excipientes para um determina- do IFA que oferece a solução ideal com relação à permeabilidade, aplicabilidade e aparência”, afirma Newsam. O sucesso da formulação requer mais do que atingir o nível certo de permeação As formulações tópicas são medica- mentos altamente complexos, destinados a interagir com a pele, que é projetada para servir como uma barreira protetora e, por- tanto, por sua natureza, limita a entrega de IFAs dentro e através dela. “Atingir o nível apropriado de entre- ga ou permeação é geralmente o maior desafio na formulação de medicamentos tópicos”, diz Newsam. “O número de medicamentos aprovados que realmente entregam o IFA através da pele é pequeno, porque mesmo moléculas razoavelmente pequenas podem ter baixa permeabilidade cutânea, e essa permeabilidade diminui exponencialmente conforme o peso mo- lecular aumenta, acima de 500 Da”, diz ele. IFAs em produtos transdérmicos no mercado atual, acrescenta Newsam, foram inicialmente aprovados para outro modo de administração e desenvolvidos como formulação tópica em uma abordagem de próxima geração. Mesmo com o desafio de alcançar níveis adequados de entrega e permea- ção, o fracasso de muitos candidatos a medicamentos tópicos que chegam ao desenvolvimento clínico pode ser atribuído não à eficácia ou segurança, mas na ver- dade a questões de química, fabricação e controles (CMC), de acordo com Newsam. “Para atingir o nível de permeabilidade de- sejado, as formulações tópicas costumam ser complexas, o que pode dificultar seu preparo de forma robusta, reprodutível e uniforme”, explica. Além disso, o IFA deve ser intrinseca- mente estável na formulação e não reagir com água ou outros excipientes, no pH da formulação, ou sofrer uma conversão estrutural, como isomerização. Ele também pode se degradar ao entrar em contato com a pele, e os produtos da degradação podem ser irritantes para a pele. “Como consequência, embora a distribuição e a permeação sejam muitas vezes a preocu- pação principal, há muitos outros fatores que devem ser considerados ao desenvol- ver formulações tópicas”, conclui Newsam. Os produtos tópicos receberam muita atenção recentemente e estão se tornando um foco maior na indústria farmacêutica, mas muitas vezes, diz Krishnan, surgem problemas em razão de os desenvolve- dores de medicamentos não aplicarem os princípios de formulação de forma correta e segura. “Esses problemas provavelmente surgem devido à falta de compreensão dos conceitos relacionados aos mecanismos e cinética de permeação da pele, e aos com- plexos requisitos para formulações tópicas bem-sucedidas. O desenvolvimento eficaz de produtos tópicos seguros, eficazes, aceitáveis pelo paciente e fabricáveis não pode ser realizado a menos que esses con- ceitos sejam aplicados e os formuladores entendam toda a gama de características e qualidades que afetam a administração tópica de medicamentos e a aceitação pelo paciente”, conclui ela. Várias estratégias potenciais para otimizar a administração tópica de medicamentos O desenvolvimento de formulações de medicamentos tópicos é um processo de várias etapas, de acordo com Newsam. O primeiro passo deve ser entender as ca- racterísticas fisicoquímicas do IFA usando métodos computacionais in silico para identificar os vários desafios que devem ser superados. O desenvolvimento do mé- todo analítico deve vir em seguida, para que a quantificação do IFA seja possível. Segue-se a determinação das propriedades de solubilidade e compatibilidade. Com essas informações, é possível restringir as possíveis táticas para atingir os níveis de entrega exigidos. A qualidade desde o projeto para desen- volvimento de produtos tópicos, com ênfa- se na determinação do perfil de produto- -alvo de qualidade, parâmetros críticos de processo, atributos críticos de qualidade e atributos críticos de materiais é essencial, ressalta Krishman. “O desenvolvimento de produtos na Tergus concentra-se na quali- dade e conformidade no desenvolvimento de formulações tópicas, análise, testes de liberação e permeação in vitro, e todo o caminho até a fabricação de suprimentos clínicos”, diz ela A Tioga Research utiliza uma aborda- gem em três frentes. Primeiro, a empresa possui um conjunto de sistemas de formulação estabelecidos, projetados e construídos para classes específicas de moléculas, como valores de logP em uma faixa específica. Um novo IFA é introdu- zido na formulação inicial apropriada, potencialmente com outros excipientes compatíveis, e a extensão de entrega e permeação é medida. Em segundo lugar, os cientistas de formulação da Tioga vas- culham os bancos de dados da empresa em busca de resultados com moléculas semelhantes, ao longo de seus 20 anos de experiência no desenvolvimento de medi- camentos tópicos, para serem orientados a sistemas de formulação ideais. Se esses dois métodos não produzirem uma formulação ideal, a Tioga aproveita suas plataformas de experimentação de alto rendimento e a metodologia pro- prietária de Triagem em Cascata para avaliar um grande número de formulações diferentes. Um benefício adicional da Triagem em Cascata, particularmente para produtos 505(b)(2), aponta Newsam, é o potencial de estabelecer uma base sólida para a patenteabilidade da composição da matéria para as melhores formulações. “A triagem de todo o espaço de formulação útil significa que é improvável que exis- tam outras formulações que tenham o mesmo desempenho, o que torna difícil aos concorrentes contornar essa patente”, explica ele. No geral, Newsam enfatiza que as estratégias de desenvolvimento de for- mulações tópicas devem ser voltadas para a forma farmacêutica desejada, e a inovação da formulação deve se concen- trar nos principais requisitos do produto específico, o mais rápido possível no pro- cesso de desenvolvimento, seja um adesivo transdérmico, uma matriz formadora de filme, uma espuma, um spray, um gel ou um creme. “Na Tioga, podemos rodar algumas triagens iniciais usando soluções simples, mas avançamos o mais rápido possível para a preparação de bibliotecas de formulações protótipo e medimos o desempenho de cada uma, porque, por exemplo, resultados com soluções simples podem ser pouco previsíveis em compor- tamento em uma formulação de adesivo praticável,” observa ele PT