Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 1-23

Pharmaceutical Technology 8 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº1 Uma análise dos mecanismos de entrega tópica Ao longo dos anos, a pele se tornou um local acessível e prático para a ad- ministração de medicamentos, de acordo com Gayathri Krishnan, diretora associada de ciências in vitro da Tergus Pharma. Diversas formas farmacêuticas permitem a entrega de ativos à pele, como cremes, pomadas, loções, líquidos, suspensões, géis, hidrogéis, pastas, espumas, suposi- tórios e esmaltes. Fármacos em formulações tópicas podem exibir atividade nas camadas superficiais dos tecidos, ou por meio de penetração e permeação em camadas mais profundas, ou por distribuição sistêmica, dependendo das qualidades fisicoquímicas, local de ação direcionado e procedimen- tos de formulação, observa Krishnan. Ela acrescenta que existem três mecanismos principais de entrega: transcelular, inter- celular e transdérmica. Na via transdérmica, ou via de deriva- ção, o IFA é entregue através de anexos, como folículos pilosos e ductos sudorí- paros, que fornecem entrada através do estrato córneo protetor. Os IFAs adminis- trados pela rota transcelular alavancam as membranas fosfolipídicas e o citoplasma de queratinócitos mortos que compõem o estrato córneo para atravessar diretamen- te a pele. Essa é a rota mais rápida, mas os IFAs devem ser capazes de passar pela membrana lipofílica de cada célula, pelo interior hidrofílico contendo queratina e pela membrana de bicamada fosfolipídica, repetindo esse processo várias vezes para atravessar todo o estrato córneo. IFAs que podem fazer isso de forma eficaz são raros, de acordo com Krishnan. A via intercelular compreende fendas estreitas entre as células da pele, que os IFAs podem atravessar. Apesar da espes- sura relativamente fina (aproximadamente 20 µm) do estrato córneo, a maioria dos IFAs que seguem essa via deve percorrer outros 400 µm, ou mais, à medida que se difundem por essa camada superior da pele. A indicação e o modo de entrega determinam a cinética da entrega ideal Além desses diferentes mecanismos de entrega, existem vários modos de ação possíveis de formulações tópicas, de acordo com John M. Newsam, CEO da Tioga Research. Alguns são projetados para que o IFA seja ativo no exterior da pele e, portanto, opere por meio de um modo superficial. A maioria se destina ao IFA ser ativo na epiderme ou derme, o que requer penetração na pele. Alguns são projetados para que o IFA seja administrado atra- vés da pele, mas permaneça localmente concentrado em uma área adjacente ao local de aplicação, como uma articulação do joelho. Finalmente, as formulações transdérmicas são projetadas para que o IFA passe pela pele até a vasculatura ou sistema linfático, para alcançar a entrega sistêmica. A cinética de entrega depende de qual desses quatro modos está sendo enfatizado, diz Newsam. Por exemplo, a entrega transdérmica tem um tempo de atraso inicial à medida que o IFA se difunde pelas camadas da pele e, em se- guida, atinge uma entrega relativamente uniforme do ativo na circulação sistêmica durante um período de tempo. “O produto ideal terá um curto intervalo de tempo, movendo-se para a entrega em estado estacionário o mais rápido possível e, em seguida, permitindo a entrega sustentada por um longo período de tempo”, observa ele. Idealmente, uma formulação tópica entregará os IFAs no local certo, no nível terapêutico correto, em algumas horas. A cinética de entrega também depende do tipo de pele e da área do corpo na qual o produto é aplicado. Alguns medicamentos tópicos são, por exemplo, aplicados em áreas da pele que estão comprometidas. Esses medicamentos são projetadas não apenas para tratar o problema, mas tam- bém para fornecer alívio o mais rápido possível, de acordo com Newsam. Em outros casos, o IFA pode ser benéfico no tratamento de uma doença de pele, mas pode causar toxicidade sistêmica. Seria importante a entrega à epiderme ou der- me com uma quantidade mínima de IFA atingindo a vasculatura ou o uso de um IFA com uma meia-vida curta para que seja rapidamente eliminado da corrente sanguínea. A natureza da formulação tópica também deve ser projetada para entre- gar o ativo à parte apropriada da pele. Tratamentos de condições envolvendo a superfície da pele e as camadas mais superficiais devem ser projetados para permanecer na superfície. Os tratamentos direcionados à epiderme devem idealmen- te entregar o ativo em forma de liberação sustentada, enquanto a liberação mais profunda através da epiderme, até a derme, é necessária para tratar condições inflamatórias da pele. As opções incluem formadores de filme para tratamentos de superfície e adesivos transdérmicos para aplicação mais profunda. Fatores importantes relacionados ao paciente Formulações tópicas visando diferen- tes indicações e diferentes populações de pacientes devem ser projetadas para atender necessidades específicas desses pacientes, de acordo com Newsam. A condição da pele e o local de aplicação são dois fatores principais a serem con- siderados. Outros podem incluir a idade e a cor/pigmentação da pele dos pacientes recebendo o tratamento. O suprimento de sangue para a pele, junto com a umidade, pH e temperatura da pele, também são importantes, diz Krishnan. Pacientes com eczema ou psoríase podem ter rachaduras na pele e, portanto, uma barreira protetora reduzida. Essa bar- reira reduzida pode permitir um aumento na taxa de entrega de IFA. Ao contrário das mãos e dos pés, onde a camada de barreira é mais espessa, a função de barreira é menor nas pálpebras e no escroto. A pele também tende a ser mais permeável em pessoas muito jovens e muito velhas. A presença de estruturas como folí- culos pilosos e glândulas sudoríparas e apócrinas pode fornecer áreas de entrada; uma formulação tópica aplicada ao couro cabeludo provavelmente exibiria diferen- tes atributos de entrega do que a mesma formulação aplicada à parte superior do tronco ou coxa. O sebo, que é um filme fino e gorduroso, exsudado das glândulas sebá- ceas localizadas no couro cabeludo, rosto e axilas, tem suas próprias características de barreira que diferem das da própria pele, levando a diferentes requisitos de entrega. A taxa e o grau de absorção do fármaco podem ser afetados por uma variedade de condições patológicas. A taxa e o grau de absorção do fárma- co também podem ser afetados por uma variedade de condições patológicas, com distúrbios hepáticos, cardiovasculares e gastrointestinais tendo o maior impacto sobre a biodisponibilidade do IFA, de