Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 1-23

Pharmaceutical Technology 9 Pharmaceutical Technology 9 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº1 acordo com Krishnan. Ela acrescenta que a área da superfície de absorção, o nível de vascularização e o grau de hidratação da pele também podem afetar a entrega. Por exemplo, o estresse reduz o fluxo sanguí- neo para o trato gastrointestinal, levando a uma menor absorção. “Como resultado, os fatores relacionados ao paciente possuem um impacto significativo em quão bem os medicamentos podem ser absorvidos pela pele e, portanto, na eficácia final das formulações tópicas”, afirma ela. Também é importante considerar os cosméticos e a estética dos produtos tópicos, pois eles possuem um impacto direto sobre a adesão do paciente. Pessoas com acne querem produtos de secagem rápida, enquanto aqueles com psoríase preferem cremes ou pomadas calmantes, por exemplo. As propriedades da IFA são cruciais A absorção transdérmica é influenciada pelas características fisicoquímicas de um IFA, como carga, capacidade de polariza- ção, ligação de hidrogênio, forma e peso molecular. Para entrega na pele, a forma molecular de um IFA pode, de fato, ser um determinante chave da biodisponibilidade, de acordo com Krishnan. “A pele atua como uma barreira física contra partículas em nível macroscópico, portanto, o estado físico do IFA tem um impacto significativo sobre sua permeação”, diz ela. A maioria das substâncias medica- mentosas tradicionais escolhidas como candidatos à administração transdérmica se enquadram em uma faixa relativamente pequena de peso molecular, de 100-500 Dalton, observa Krishnan. “Devido à sua simplicidade, o peso molecular é normal- mente utilizado para aproximar o volume molecular, com a suposição implícita de que a maioria das moléculas é essencial- mente esférica”, explica ela. Nessa faixa restrita, o impacto do peso molecular sobre o fluxo do fármaco parece ser bastante pequeno, acrescenta Krishnan. Para molé- culas maiores, fatores como pH e tamanho de partícula também entram em jogo. Uma segunda característica importante dos IFAs que determina sua permeabilidade cutânea é sua lipofilicidade/hidrofilicida- de. Isso porque o IFA provavelmente entra no estrato córneo através das bicamadas lipídicas entre as células dessecadas, e essa partição inicial ocorre de acordo com o coeficiente de partição do IFA. Em termos práticos, Newsam indica que a permeabilidade ideal da pele é alcançada para IFAs que possuem valores de logP (co- eficiente octanol-água) entre 2 e 3. “Mo- léculas lipofílicas como canabidiol ficam presas nas camadas lipídicas do estrato córneo e não se difundem muito além. Moléculas muito solúveis em água, com valores negativos de logP, também têm permeabilidade cutânea intrinsecamente baixa, porque são tipicamente carregadas ou altamente polares, o que também im- pede a difusão através da pele”, explica. Também é importante otimizar a concentração ou “força” do IFA em uma formulação tópica, pois o gradiente de concentração impulsiona a difusão do IFA da formulação para a pele. Caso o IFA seja pouco solúvel na formulação, então a força motriz para entrega na pele será baixa, com graus modestos de entrega. As formulações ideais têm concentração de IFA próxima, mas não superior, a aproxi- madamente 85% do limite de saturação, de acordo com Newsam. O potencial dos IFAs de se ligarem a proteínas em diferentes camadas da pele também deve ser considerado, pois pode contribuir para a redução da atividade. A potência crescente dos IFAs também é importante, pois a porcentagem de candi- datos a medicamentos altamente potentes está aumentando, e uma potência mais alta pode permitir formulações tópicas contendo moléculas com propriedades fora dos intervalos normalmente aceitáveis. Os IFAs também devem ser estáveis em formulações tópicas e na pele. Isso signifi- ca, comenta Newsam, que eles devem ser resistentes à isomerização, oxidação ou hidrólise na própria formulação e também à degradação por esterases, proteases e outras enzimas presentes na pele. Final- mente, eles não devem ser prejudiciais à pele e, portanto, não devem ser irritantes ou sensibilizantes, tanto em sua forma na- tural ou quando expostos à fotoirradiação. Os excipientes desempenham um papel É importante lembrar que em formu- lações tópicas, os excipientes constituem a maior parte do medicamento. “Os excipientes afetam as propriedades fisi- coquímicas do IFA e do medicamento, as propriedades sensoriais da formulação e as características de qualidade dos produtos tópicos”, concorda Krishnan. A seleção do veículo é influenciada pelas propriedades fisicoquímicas do fármaco, da doença e da população-alvo de pacientes. Os outros excipientes de- sempenham uma variedade de funções funcionais, incluindo melhorar a solubi- lidade para permitir a incorporação do fármaco na concentração alvo, controlar ou melhorar a liberação e permeação do IFA, criar a estética desejada, aumentar a estabilidade da formulação e do IFA e prevenir o crescimento microbiano. Observando as características fisicoquí- micas de um IFA - peso molecular, logP, área de superfície polar, número de doado- res e receptores de ligações de hidrogênio, pontos de fusão e ebulição, etc. — Newsam indica que é possível estimar a rapidez com que se difundirá na pele. Entretanto, uma vez que um IFA é adicionado a uma formulação real, “todas as suposições geralmente não se confirmam”. Como re- sultado, os excipientes desempenham um papel muito importante nas formulações tópicas. Excipientes que afetam a permeabi- lidade da pele incluem intensificadores de penetração molecular, como álcoois, ácidos graxos e ésteres graxos. No entanto, Newsam adverte que, devido às interações cruzadas entre diferentes vias de difusão, o efeito desses excipientes raramente é simplesmente aditivo ou subtrativo, di- ficultando a previsão do desempenho da formulação. Os IFAs também devem ser estáveis em formulações tópicas e na pele. Outros excipientes são usados para criar a aparência e a textura desejadas de formulações tópicas, dependendo da forma farmacêutica. Emulsificantes ou surfactantes são necessários para esta- bilizar loções e cremes, que normalmente compreendem duas fases imiscíveis, enquanto modificadores de reologia são necessários para atingir a viscosidade desejada para produtos que devem fluir. Os bioadesivos permitem que os adesivos adiram à pele mesmo quando molhados, mas ainda permitem que sejam removidos sem causar muita dor. Antioxidantes e antimicrobianos protegem as formulações no armazenamento e no uso. Os intensificadores de permeabilidade e solubilidade devem ser compatíveis não apenas com o IFA, mas com todos esses outros excipientes e o transportador,