Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 1-24

Pharmaceutical Technology 18 Edição Brasileira - Vol. 28 / Nº1 de cargas úteis de RNA mensageiro (mRNA) para terapias genéticas e vacinas, como as vacinas contra a COVID-19. A concessão do Prêmio Nobel a biólogos moleculares de RNA biólo- gos moleculares de RNA destaca o valor que os medicamentos genéticos baseados em RNA podem trazer para proteger e melhorar a saúde humana. Além de reconhecer as contribuições críticas que os beneficiários fizeram para o campo das vacinas baseadas em RNA, esse prêmio também ressalta o quanto o campo da medicina genética avançou desde a primeira terapia gê- nica aprovada pelo National Institutes of Health (NIH) aprovado para terapia gênica aprovado pelo National Insti- tutes Health (NIH) foi realizado em uma criança com imunodeficiência combinada grave em 1990. O passado e o presente da medicina genética Esse primeiro esforço no que viria a ser chamado de terapia genética utili- zou um vetor viral para fornecer uma cópia funcional do gene da adenosina deaminase às células-tronco hemato- poiéticas do paciente em cultura e, em seguida, re-administrou as células ao paciente. Quase 30 anos depois, essa mesma abordagem foi usada para as duas primeiras terapias com células CAR-T (chimeric antigen receptor-T) aprovadas pela FDA para o tratamento do câncer. No entanto, durante o mesmo perí- odo, foram desenvolvidas várias abor- dagens alternativas para a introdução de ácidos nucleicos terapeuticamente benéficos, o que levou a várias aprova- ções adicionais da FDA e a um pipeline em rápido crescimento de terapias em investigação projetadas para terapias em pesquisa projetadas para fornecer moléculas de mRNA, além de sequên- cias de DNA que codificam proteínas para proteínas para suprir a falta ou o funcionamento aberrante proteínas que causam a doença. Os métodos de distribuição desses ácidos nucleicos também se expandi- ram para incluir vários vetores virais e formulações não virais (como nano- partículas lipídicas [LNPs] e veículos proteolipídicos [PLVs]). Os avanços na tecnologia de vetores possibilitaram o fornecimento de genes in vivo in vivo, com a primeira terapia desse tipo recebeu aprovação da FDA em 2017 2 , expandindo o uso da medicina gené- tica para tratar células que não são prontamente coletadas e cultivadas em cultura, como as células da retina, neuronais e musculares. Atualmente, o termo “medicina ge- nética” é usado para descrever a ampla e empolgante amplo e empolgante conjunto de terapias aprovadas e em terapias aprovadas e em pesquisa que usam ácidos nucleicos para modular a expressão gênica. Além das abor- dagens tradicionais de substituição gênica tradicionais, essas novas clas- ses terapêuticas classes terapêuticas incluem RNAs inibitórios ou oligonu- cleotídeos projetados para reduzir a expressão de proteínas prejudiciais, oligonucleotídeos que catalisam a edição de bases do DNA ou RNA e, como nas terapias CAR-T sequências de DNA que codificam proteínas pro- jetadas que proporcionam benefícios terapêuticos. terapêuticas. Apesar das possíveis variações potenciais na carga útil, no sistema de entrega e método ou via de administração, todos os me- dicamentos genéticos devem atingir os mesmos objetivos essenciais: a entrega segura e eficaz da carga útil do ácido nucleico em células relevantes para a doença e a função da carga útil em um período de tempo suficiente para alcançar o benefício terapêutico desejado. As plataformas de precisam ser bem toleradas, não imunogênicas e escalonáveis. Para traduzir com sucesso os me- dicamentos genéticos para a clínica, os pesquisadores devem considerar cuidadosamente as características da carga útil tipo de ácido nucleico (DNA, RNA, ferramentas de edição), tamanho da carga útil, cargas úteis ou multiplexadas, juntamente com as com os recursos desejados do vetor; seguro, não tóxico, dosagem eficaz, direcionamento o tecido certo com durabilidade e possibilidade de nova dosagem. O setor biofarmacêutico também precisa determinar a melhor via de administração para atingir essas metas no contexto da biologia da doença, das necessidades médicas não atendidas e das preferências dos pacientes. As considerações de fabri- cação também precisam fazer parte desse cálculo, com relação ao projeto e à formulação da carga útil do veículo. Sistemas de entrega Os vetores virais são sistemas de en- trega validados para terapia genética ex vivo e in vivo e têm sido usados em tratamentos aprovados pela FDA para câncer, doenças hereditárias da retina, atrofia muscular espinhal, distrofia muscular de Duchenne, talassemia beta e adrenoleucodistrofia cerebral. Embora essas terapias tenham trans- formado o atendimento e os resultados para os pacientes que vivem com essas doenças, os vetores virais ainda têm várias limitações. Os vetores virais são inerentemente imunogênicos, o que pode causar preocupações de seguran- ça durante a dosagem inicial e, com a tecnologia atual, não permitem a re- -dosagem. Além disso, a fabricação de vetores virais é altamente complexa e cara, o que pode criar barreiras ao uso de medicamentos genéticos fornecidos por vírus para doenças com grandes populações de pacientes. Além disso, os processos de fabricação que usam vírus auxiliares para empacotar cargas