Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 1-24

Pharmaceutical Technology 19 Edição Brasileira - Vol. 28 / Nº1 genéticas em vetores com deficiência de replicação devem incluir etapas de purificação para remover qualquer ví- rus auxiliar residual e exigem controle de qualidade adicional e ensaios de garantia de qualidade para assegurar que essas etapas tenham atingido os objetivos pretendidos. Os sistemas de entrega não viral, como os LNPs, oferecem uma varieda- de de benefícios de segurança, eficácia e fabricação em comparação com os vetores virais. O sucesso das vacinas de mRNA contra a COVID-19, que usaram formulações de LNPs, validou a utilidade clínica e a viabilidade desses sistemas não virais. As LNPs dependem da via endossômica das células hos- pedeiras para entrar nas células e são formuladas com lipídios carregados positivamente para facilitar a entrega da carga de ácido nucleico dentro da célula. Entretanto, esses lipídios podem causar inflamação. As LNPs também se acumulam preferencialmente no fíga- do, o que pode ser benéfico se a ativi- dade das células hepáticas contribuir para a doença que a terapia pretende tratar, mas pode reduzir a eficácia se o medicamento genético precisar ser administrado em outro local, como nas células musculares ou neuronais. A toxicidade e o acúmulo combinados nas células do fígado podem resultar em toxicidade hepática limitante da dose após a administração sistêmica. Os PLVs são outra plataforma de entrega de ácido nucleico que oferece os melhores recursos dos vetores virais e das LNPs, evitando suas limitações. Os PLVs são formulados com lipídios bem tolerados e podem fornecer material genético diretamente no citoplasma por meio da fusão direta com a membrana plasmática. Isso é obtido por meio da incorporação de pequenas proteínas transmembrana associadas à fusão (FAST) dos ortoro- vírus, que são os menores fusogênicos virais conhecidos. Essas proteínas FAST permitem o fornecimento intracelular direto de cargas úteis impermeáveis à membrana, contornando a via da endocitose e aumentando a ativida- de biológica da carga útil. Os PLVs medeiam o fornecimento intracelular eficaz de cargas úteis de mRNA e DNA de plasmídeo, mantendo excelente tolerabilidade, baixa imunogenicidade e biodistribuição favorável emmodelos de mamíferos. Uma variedade de desafios Independentemente da formulação selecionada, as empresas que desen- volvem medicamentos gênicos não virais enfrentam desafios de fabrica- ção semelhantes. Assim como ocorre com a fabricação de outros produtos farmacêuticos, as empresas têm várias opções com relação ao investimento em desenvolvimento de processos internos e infraestrutura e recursos de fabricação, identificando um parceiro de desenvolvimento de contrato e or- ganização de fabricação ou buscando ummodelo híbrido que utilize recursos internos e externos. Os desafios e as oportunidades associados a essas diferentes opções incluem os riscos financeiros do inves- timento interno, a escassez de suítes de fabricação por contrato em todo o setor, os desafios da transferência de processos de fabricação inovadores e proprietários para um fornecedor externo e a melhor forma de obter e manter o acesso ao conhecimento especializado essencial do pessoal. Outro desafio de fabricação específico do desenvolvimento de medicamentos genéticos baseados em RNA é a insta- bilidade inerente do RNA, que dificulta o armazenamento e o transporte. Embora, em teoria, a fabricação desses sistemas de entrega possa ser terceirizada, as formulações precisam ser adaptadas e fabricadas com base