Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-24

Pharmaceutical Technology 22 Edição Brasileira - Vol. 28 / Nº3 molecular e celular”, diz Anupreet Kaur, pós-doutoranda associada do Brinson Research Group, Institute for Bioscience and Biotechnology Rese- arch, National Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia, Universidade de Maryland. “Um dos principais avanços foi a adoção generalizada adoção da tecnologia de DNA recombinante, que revolucionou a produção de proteínas terapêuticas”.“Desde o final do século passado, quando havia principalmente medicamentos de moléculas pequenas no mercado, os pacientes geralmente sofriam efeitos colaterais importan- tes”, observa Peter Timmerman, diretor da Peptide Science da Biosynth. “[Esses efeitos indesejados] abriram caminho para uma nova geração de medica- mentos mais específicos e com base biológica”. Terapia direcionada Um dos principais benefícios das terapias biológicas é sua capacidade de atingir alvos que anteriormente considerados como “não combatíveis com terapias mais tradicionais de moléculas mais tradicionais (2). Apesar de serem muito maiores que os medicamentos de moléculas peque- nas, as terapias biológicas apresentam maior afinidade e seletividade a um alvo específico, o que as torna mais eficazes e com menor toxicidade fora do alvo, explica Timmerman. A especificidade dos alvos mole- culares é um atributo fundamental dos anticorpos monoclonais (mAbs), observa Kaur. “Essa especificidade permite que os mAbs façam distinção entre diferenças sutis, como a variação de um único aminoácido e mudanças conformacionais, possibilitando o direcionamento preciso de moléculas relacionadas a doenças”, diz ela. “Além disso, a bivalência de cada molécula de anticorpo contribui para a maior força de ligação, o que permite que os mAbs se liguem com afinidades excepcionais, normalmente que variam de níveis picomolares a nanomolares”. Essa alta força de ligação é impor- tante para a diferenciação entre os parceiros de ligação e para aumentar a eficácia terapêutica dos mAbs, continua Kaur. “Além disso, os do- mínios Fc [fragmento, cristalizável] dos mAbs desempenham um papel crucial nas propriedades biológicas”, acrescenta ela. “Essa região pode se envolver com vários componentes Peptídeos Os produtos biofarmacêuticos são muito mais complexos e frágeis do que os medicamentos de moléculas, o que pode levar a mais custos de desenvolvimento e fabricação. Analisando os peptídeos em particular, Peter Timmerman, diretor de Ciência de Peptídeos da Biosynth, enfatiza que pode haver um grande número de centros quirais presentes, o que não é um problema comum para medicamentos de moléculas pequenas. “Os centros quirais são, do ponto de vista da síntese química, algo que deve ser temido, porque você tem dois possíveis porque você tem dois isômeros possíveis e, se começar a combiná-los, poderá obter muitos produtos diferentes”, você pode obter muitos produtos diferentes”, diz ele. Também é necessário encontrar alternativas para a síntese clássica de peptídeos em fase sólida, enfatiza Timmerman. Não é possível aumentar a escala dessa técnica de forma ilimitada, devido às enormes quantidades de materiais necessários, e, portanto, é fundamental que o setor encontre uma alterna- tiva, como a síntese enzimática ou a síntese de peptídeos em fase de solução, para superar esse desafio de fabricação para superar esse desafio de fabricação para produção em larga escala, acrescenta. Anticorpos monoclonais As terapias com anticorpos monoclonais (mAb) são drogas ainda mais complexas, especifica Anupreet Kaur, associada de pós- -doutorado no Brinson Research Group, Instituto de Pesquisa em Biociência e Biotecnologia, Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia, Universidade de Maryland. “O desenvolvimento e a fabricação de mAbs definitivamente enfrentam desafios significativos relacionados à manutenção de sua estrutura tridimensional e dobramento adequado”, diz ela. “Os anticorpos monoclonais são altamente sensíveis ao ambiente, incluindo formulação e condições físicas de armazenamento. Garantir a estabilidade e a integridade dos mAbs é crucial para o funcionamento seguro e eficaz”. Se houver qualquer desdobramento ou agregação de mAbs, não apenas a eficácia terapêutica pode ser comprometida, mas também pode haver o risco de interação fora do alvo, o que pode prejudicar os pacientes, adverte ela. “Para enfrentar esses desafios, as terapias proteicas, incluindo os mAbs, são formuladas com excipientes que servem a vários propósitos, como promover a estabilidade, suprimir a agregação e reduzir a viscosidade”, afirma ela. O desenvolvimento de uma formulação ideal de anticorpos é um processo altamente complexo, que envolve o estudo de combinações de tampões e excipientes em uma variedade de condições para garantir estabilidade e eficiência máxima, enfatiza Kaur. “Os estudos de formulação atuais dependem apenas de técnicas analíticas específicas”, diz ela. “Embora esses métodos analíticos forneçam informações valiosas sobre a estrutura e a estabilidade geral da proteína, eles geralmente não têm informações sobre a estrutura em nível atômico. Evidente que é necessário um entendimento mais abrangente da estrutura molecular do mAb é necessária para enfrentar o desafio associado à formulação”. Várias técnicas avançadas, como a cristalografia de raios X, a microscopia de elétrons criogênicos e a espectroscopia de ressonância magnética nuclear, estão sendo exploradas para obter uma melhor compreensão das informações estruturais dos mAbs, acrescenta Kaur. “A integração dessa estrutura de nível atômico destaca estrutura em nível atômico com técnicas analíticas tradicionais pode aprimorar nossa compreensão da formulação de mAbs e ajudar a enfrentar os desafios associados ao seu desenvolvimento e fabricação”, resume ela. Felicity Thomas Obstáculos ao desenvolvimento e à fabricação de peptídeos e mAbs