Pharmaceutical Technology Brasil - Sólidos 2019

Pharmaceutical Technology 14 Edição Especial SÓLIDOS 2019 maioria dos medicamentos vendidos nos Estados Unidos e na Europa é administrada por via oral (2), a permeabilidade intestinal também é importante. “A solubilidade, juntamente com a permeabilidade, são os dois fatores mais importantes que afetam a absorção oral de fármacos e subjacentes ao Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) e ao Sistema de Classificação de Desenvolvimento (DCS)”, afirma Meissonnier e Savla. BCS e DCS são sistemas de classificação utilizados para prever o que impactará o desempenho in vivo dos fármacos (4, 5). As previsões realizadas com esses sistemas são restritas, utilizando a solubilidade e a permeabilidade como parâmetros (2). Os medicamentos são considerados altamen- te solúveis, quando a dose mais elevada é solúvel em 250 ml (ou menos) de solução aquosa (de acordo com a BCS) ou quando a dose total mais elevada em 500 ml (ou menos) de tampão aquoso pH 6,5 (de acordo com o DCS). No entanto, para produtos farmacêu- ticos, o solvente de escolha é a água, na qual a maioria dos medicamentos é pouco solúvel (2). A solubilidade, sendo o parâ- metro limitador de taxa mais importante para medicamentos administrados por via oral, é um grande desafio para o cientista de formulação. “O número crescente de NCEs pouco solúveis aumenta a impor- tância de tecnologias que aumentam a biodisponibilidade para permitir o sucesso no desenvolvimento”, acrescentam Meis- sonnier e Savla. Superando desafios de solubilidade As melhorias de solubilidade podem ser alcançadas por vários meios que se enquadram em duas categorias princi- pais. “Os dois principais métodos para alterar a solubilidade ou a dissolução de uma substância medicamentosa são através da engenharia de materiais ou do desenvolvimento de formulações”, diz Mueller-Albers. “Uma combinação de competências que podem ser adaptadas às necessida- des específicas de um projeto, incluindo engenharia de partículas, moagem, dis- persões sólidas, tecnologias de sílica, e formulações que permitem uma rápida desintegração, pode ser aproveitada para aumentar a solubilidade e a biodisponibi- lidade de fármacos”. Para Meissonnier e Savla, um passo inicial para enfrentar os desafios da solubilidade é a otimização da própria molécula do fármaco por meio de projeto químico, seguido da avaliação da forma física da molécula e seu impacto sobre a solubilidade. “Apesar desses esforços, um número crescente de moléculas atinge o estágio de desenvolvimento clínico e pré- -clínico com persistentes problemas de solubilidade, exigindo tecnologias avança- das de formulação”, acrescentam. “Várias tecnologias de formulação são projetadas para resolver problemas de solubilidade”. No entanto, eles observam que apenas algumas dessas tecnologias de formulação demonstram todos os critérios desejáveis no desenvolvimento de medicamentos que podem ser utilizados ao longo do desen- volvimento clínico e da comercialização. Considerações sobre a formulação “Antes de tudo, formular uma molécula pouco solúvel requer uma caracterização profunda de seu desafio subjacente de biodisponibilidade”, enfatizam Meisson- nier e Savla. “Muito frequentemente, os cientistas de formulações encaram de- safios de solubilidade e tentam resolver um problema parcialmente definido ou definido erroneamente”. Por exemplo, eles explicam, ao tentar melhorar a solubilidade de uma formu- lação, quando o problema realmente está na taxa de dissolução, instabilidade química e / ou alto metabolismo de pri- meira passagem, tempo e esforço podem ser desperdiçados no caminho errado do desenvolvimento. “A consideração mais importante gira em torno do emprego dos modelos certos para caracterizar os pro- blemas de desenvolvimento da molécula”, continuam. “É fundamental alavancar e desenvolver os modelos farmacocinéticos corretos baseados fisiologicamente (PBPK) para avaliar se o obstáculo de absorção está baseado apenas em solubilidade. De acordo com o Sistema de Classificação e Disposição de Produtos Biofarmacêuticos (BDDCS), a maioria dos fármacos pouco solúveis e altamente permeáveis está sujeita ao metabolismo hepático e, em vários casos, o metabolismo do fármaco na parede intestinal e no fígado pode ser o principal obstáculo”. Utilizando o DCS, os formuladores po- dem determinar se a cinética de dissolução (DCS IIa) ou a solubilidade intrínseca (DCS IIb) é o principal obstáculo. Se a solubi- lidade for o principal obstáculo para o sucesso da formulação, a alavancagem do modelo certo para unir as propriedades de substâncias medicamentosas com a tecnologia da formulação torna-se crítica, segundo Meissonnier e Savla. “Uma das características mais importantes do mo- delo DCS é fatorar a dose total em relação à solubilidade”, dizem eles. “Nos primeiros estudos com animais, os fármacos são frequentemente testados entre 10 e 100 miligramas por quilograma de peso corpo- ral, o que amplia o obstáculo à solubilidade e pode sugerir a seleção de tecnologias mais complexas, enquanto soluções mais simples seriam necessárias para estudos clínicos em humanos”. Existem inúmeras tecnologias de melhora da solubilidade disponíveis, e a seleção da melhor tecnologia pode ser um processo difícil para as empresas que desenvolvem medicamentos inovadores. “Entre muitas tecnologias, apenas algu- mas chegaram com sucesso à clínica e ao mercado”. Para as moléculas DCS IIa, a redução do tamanho das partículas (micronização e comicronização) pode superar a lenta taxa de dissolução, e para as moléculas DCS IIb, apenas formulações baseadas em lipídios e dispersões amorfas (feitas por pulverização a seco e extrusão a quente) demonstraram sucesso comercial,” explicam Meissonnier e Savla. “Portanto, a triagem paralela dessas tecnologias para selecionar a mais apropriada para o estágio de desenvolvi- mento é fundamental”. Mueller-Albers também observa a im- portância de uma abordagem paralela. “É recomendável utilizar ferramentas predi- tivas que possam minimizar os custos de desenvolvimento, bem como tecnologias e equipamentos de processo que evitem interações com o IFA, possibilitemmaiores cargas de medicamentos e melhorem a es- tabilidade”, diz ela. “Finalmente, é sempre importante revisar as propriedades físicas do medicamento, a facilidade de fabrica- ção e a posição da patente”. Teste de dissolução “Um objetivo fundamental do desen- volvimento farmacêutico é otimizar os níveis de fármaco disponíveis no corpo para corresponder à janela terapêutica, de modo que o efeito terapêutico deseja-