Pharmaceutical Technology Brasil - Sólidos 2019

Pharmaceutical Technology 16 Edição Especial SÓLIDOS 2019 do seja alcançado sem efeitos adversos”, afirma Mueller-Albers. “A eficácia de qualquer forma farmacêutica oral depende da capacidade intrínseca do medicamento de se dissolver de forma confiável nos fluidos do trato gastrointestinal antes de ser absorvido pela corrente sanguínea. A taxa de dissolução é um fator crítico nesse processo”. Uma ferramenta importante utilizada na indústria farmacêutica para determinar o desempenho das formas farmacêuticas orais sólidas é a dos testes de dissolução (6). “O teste de dissolução é um método padronizado para medir a taxa de liberação do fármaco, a partir de uma dada forma farmacêutica, para otimizar a formulação”, acrescenta Mueller-Albers. “Os testes devem não apenas ser robustos e reprodu- tíveis, mas também serem capazes de de- tectar quaisquer alterações importantes no desempenho do produto entre diferentes formulações ou lotes. Também é essencial que a dissolução in vitro corresponda às condições in vivo . Se o procedimento de dissolução for bem projetado, ele deve ajudar a acelerar o desenvolvimento do fármaco por meio de uma seleção eficaz de formulações de protótipos e reduzir o risco dos estudos clínicos, necessários no processo de aprovação de fármacos”. Meissonnier e Savla dizem que o primeiro passo deve ser determinar se o teste de dissolução se destina a ser utilizado para prever o desempenho in vivo ou para garantia / controle de quali- dade (GQ / CQ). “Existem documentos de orientação e diretrizes publicados pelas autoridades reguladoras e organizações científicas que lidam com ampliação de escala e mudanças pós-aprovação, bio- equivalência e bioisenções”, continuam Meissonnier e Savla. “Uma abordagem de projeto de experimentos (DoE) deve ser aplicada para desenvolver uma estratégia de controle e definir um espaço de projeto. A solubilidade e a estabilidade do IFA no meio de dissolução devem fazer parte da configuração do teste. Parte da validação do teste de dissolução deve garantir que outros componentes (ou seja, excipientes) não interfiram na absorbância ultravioleta e que a curva de calibração seja linear e cubra da mais baixa a mais alta concen- tração alcançada durante o teste”. Ao analisar especificamente os projetos de desenvolvimento que envolvem fárma- cos pouco solúveis, Mueller-Albers explica que meios biorrelevantes, tais como jejum (FaSSIF) ou fluido intestinal simulado no estado alimentado (FeSSIF), podem ser empregados. “Esses meios contêm ingre- dientes solubilizantes, como sais biliares e fosfolipídios em concentrações fisioló- gicas, que são mais precisos na simulação das taxas de solubilidade e dissolução in vivo de compostos pouco solúveis do que o meio de tampão puro”, diz ela. “Os volumes de dissolução utilizados no teste in vitro também podem ser adaptados para refletir melhor a situação fisiológica. O teste de dissolução para fins de CQ também pode exigir um pH não fisiológico ou a adição de solubilizantes, como lauril sulfato de sódio, para permitir que diferentes qualidades de produtos sejam diferenciadas com base no compor- tamento de dissolução”. Conclusão “A baixa solubilidade já foi considerada um ‘estraga-prazeres’ no desenvolvimento de formulações”, resume Mueller-Albers. “No entanto, embora o risco de solubili- dade tenha sido reduzido, ainda existem muitos candidatos a medicamentos com características físicas incompatíveis com as tecnologias de processamento conven- cionais. Apesar de muitas empresas farma- cêuticas estabelecerem processos- padrão para o desenvolvimento e a fabricação de fármacos com baixa solubilidade, na minha opinião, ainda há uma forte neces- sidade de selecionar parceiros de desen- volvimento que possam fornecer suporte rápido e confiável aos estudos clínicos”. Considerando a oncologia, Meissonnier e Savla afirmam que essa tendência de compostos chegarem aos pacientes com problemas de solubilidade não soluciona- dos é ampliada à medida que as vias de de- senvolvimento clínico são frequentemente aceleradas, levando à primeira formulação a ser investigada ao lançamento no mer- cado. “Portanto, moléculas oncológicas pouco solúveis (por exemplo, a maioria dos inibidores de proteína quinase) po- dem chegar ao mercado com formulações subótimas e deficiências persistentes de solubilidade”, observam eles. Se essas questões de solubilidade não forem solucionadas, pode haver con- sequências terríveis. “Os problemas de solubilidade podem resultar em maior variabilidade farmacocinética (intra e interpaciente) e um efeito alimentar posi- tivo (por vezes, traduzido em um aumento acentuado nas concentrações séricas em dez vezes ou mais). Essas propriedades prejudiciais, muitas vezes combinadas a um índice terapêutico estreito, podem levar a desafios signifi- cativos em pacientes e alertas evitáveis”, alertam Meissonnier e Savla. “Portanto, a adoção precoce da tecnologia de for- mulação correta para solucionar a baixa solubilidade pode oferecer benefícios significativos ao paciente e complementar a diferenciação no mercado” PT Referências 1. S. Kalepu and V. Nekkanti, Acta Pharmaceutica Sinica B, 5 (5) 442-453 (2015). 2. K.T. Savjani, A.K. Gajjar, and J.K. Savjani, ISRN Phar- maceutics, 2012 Article ID 195727 (2012). 3. A. Chaudhary et al., J.Advanced Pharmacy Education & Research, 2 (1) 32-67 (2012).\ 4. L.Z. Benet, J. Pharm. Sci.,102 (1) 34-42 (2013). 5. J.M. Butler and J.B. Dressman, J. Pharm Sci.,99 (12) 4940-4954 (2010). 6. A. Siew, Pharm. Tech., 40 (11) 56-64 (2016).