Pharmaceutical Technology Brasil - Sólidos 2019

Pharmaceutical Technology 20 Edição Especial SÓLIDOS 2019 de fabricação em 2011 e 2012, utilizando um método patenteado em 2014 para reduzir o desperdício e melhorar o ren- dimento do produto. A Zhejiang Huahai enviou documentação para a mudança do processo aos reguladores, e nenhuma ob- jeção foi encontrada. “A FDA e a Diretoria Europeia de Qualidade de Medicamentos e Cuidados com a Saúde (EDQM) aprovaram o processo alterado, mas podem não ter notado o potencial de formação de im- purezas genotóxicas”, diz Philippe André, auditor de cGMP da Qualandre, com sede em Zhejiang, China, que inspecionou as instalações da Zhejiang Huahai. O que começou como um caso singular se transformou em um grande quebra- -cabeça de avaliação de riscos. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) está considerando não apenas valsartana e losartana, mas também candesartana, ir- besartana e olmesartana em seus esforços para encontrar a causa (7). Tanto a FDA quanto a Rede Europeia de Laboratórios Oficiais de Controle de Medicamentos (GEON) publicaram méto- dos para teste de impurezas em agosto e setembro (8,9). A FDA e a EMA também encontraram deficiências de cGMP nas instalações da empresa. A FDA colocou os produtos da empresa sob Alerta de Im- portação, em 28 de setembro (10), quando a EMA também revogou seu direito de vender o produto na Europa (11). Em um FDA 483 publicado em 21 de setembro, com base em inspeções de julho e agosto (12), a FDA encontrou falhas no sistema de controle de mudanças da em- presa e em sua “falha em avaliar todos os riscos potenciais da mudança do processo de fabricação de 2011”. A empresa contra- tou um laboratório externo para conduzir uma avaliação de projeto de pesquisa em pequena escala, sem testes em escala- piloto ou uma avaliação de risco formal, escreveram os inspetores. Além disso, o 483 descobriu que a empresa não possuía um contrato de qualidade com aquele laboratório externo. Os inspetores também encontraram falhas na classificação inconsistente de riscos da Zhejiang Huahai em diferentes documentos de mudança de processo. Nos casos em que a solicitação inicial de mu- dança classificou a alteração do processo como crítica, as emendas de DMF envia- das em 2013 classificaram as alterações como menores, escreveram os inspetores. Entre outros problemas, os inspetores da FDA também destacaram inadequação em validação, procedimentos de limpeza, métodos analíticos, amostragem e teste e manutenção de equipamentos, no entanto, os observadores veem algumas dessas ob- servações como mais focadas em detalhes de procedimentos do que em problemas fundamentais de avaliação de riscos. Muitos dos problemas observados durante a inspeção do local pela FDA podem não ter levado à presença de nitrosaminas na valsartana, diz André. “Se a Zhejiang Huahai não identificou a necessidade de desenvolver uma estratégia de controle para reduzir os novos riscos introduzidos com o processo otimizado, os reguladores também não, quando aprovaram a alteração do processo”, diz ele, “e a falha do fabricante nesse sentido foi apenas parte de uma falha em todo o setor liderado pelos reguladores”. Focando em impurezas genotóxicas Em resposta ao recolhimento da val- sartana, a empresa de André está agora realizando auditorias que descartam o potencial de qualquer processo de gerar impurezas genotóxicas. Até o momento, as auditorias encontraram três substân- cias sintéticas problemáticas, diz André. Uma delas é a levocarnitina, sintetizada a partir de um provável agente cancerígeno, a epicloridrina. Dependendo de como é sintetizado, o composto pode não apenas conter epicloridrina, mas também traços de cianeto. O rendimento da síntese não é grande, afirma André, por isso é difícil prever se um resíduo de epicloridrina não reagida pode ser transferido para o produto final. No entanto, ele questiona: “Para quais impurezas a Farmacopeia dos EUA exige testes? Cloretos, sulfatos, sódio e potássio, nenhum dos quais é tóxico em tais níveis”. Ele se pergunta quantos dos fabricantes desse composto estão cientes do risco potencial. Até mesmo o processo de fabricação chinês de acetaminofeno (também co- nhecido como paracetamol) é um ponto de preocupação, diz André, já que um dos intermediários iniciais é o provável cancerígeno, 1-cloro-4-nitrobenzeno. “Auditamos a maioria das principais fábri- cas chinesas de acetaminofeno e não en- contramos nenhuma avaliação nem teste