Pharmaceutical Technology Brasil - Sólidos 2019

Pharmaceutical Technology 21 Edição Especial SÓLIDOS 2019 para 1-cloro-4-nitrobenzeno em nenhuma delas”, diz ele. André vê a necessidade de fabricantes e reguladores prestaremmuita atenção aos possíveis riscos no processo de fabricação. “No caso da valsartana, o foco estava no controle das substâncias relacionadas à síntese e outras impurezas acima do limiar de notificação (0,05% no caso da valsartana), e não na segurança dos processos de síntese química. Perdendo os sinais de alerta O processo aprimorado da Zhejiang Huahai substituiu a azida de tributiles- tanho por um composto mais tóxico, a azida de sódio, diz André. Como resultado, o rendimento da formação de tetrazol foi muito melhor. No entanto, nitrito de sódio foi utilizado para destruir o excesso de azida de sódio que permaneceu após a etapa de síntese. O nitrito de sódio é frequentemente utilizado como agente de descontaminação da azida de sódio em condições ácidas, diz André. No en- tanto, nessas condições, forma-se ácido nitroso, que pode reagir com o resíduo de dimetilamina na dimetilformamida, solvente utilizado na reação de formação do tetrazol para gerar NDMA, diz André. “A possível formação de nitrosaminas a partir de nitritos e aminas secundárias em condições ácidas já era bem conhecida na indústria de alimentos”, diz André. “O uso de nitrito de sódio deveria ter sido um alerta, exigindo uma verificação da possível presença de aminas secundá- rias, mas não foi”, diz ele. “Então chegamos à pergunta de um milhão de dólares: as agências regula- doras e as farmacopeias estão fazendo um trabalho bom o suficiente, se um patrocinador puder cumprir a [maioria] das regulamentações e ainda enviar um produto para o mercado que contenha agentes cancerígenos”, pergunta Anders Fuglsang, fundador da Fuglsang Pharma. “Não podemos testar tudo, mas não estou totalmente satisfeito com essa afirmação como paciente ou consumidor”, diz ele. Fuglsang espera que haja uma análise independente da causa da contaminação por nitrosamina, realizada por especia- listas independentes fora das agências reguladoras ou farmacopeias. No final, ele diz, “só podemos encontrar o que estamos procurando”. Mas o caso de contaminação do IFA de sartana sugere a necessidade de se concentrar mais na avaliação de riscos potenciais durante a revisão da síntese do processo. A necessidade de observar um quadro mais amplo Evitar que situações como essa ocorram no futuro será complexo, diz Fuglsang, e exigirá o envolvimento de todos os dife- rentes atores na observação de um quadro mais amplo, de farmacopeias e regulado- res, a fabricantes de medicamentos aca- bados, fabricantes de IFAs e laboratórios nacionais de testes. “Nesse momento”, diz ele, “isso pode ser uma ilusão”. André vê o estudo da causa como uma oportunidade para a indústria examinar mais profundamente a maneira como aborda a avaliação de riscos. Isso será especialmente importante para sínteses de IFA que podem resultar em níveis residuais de impurezas potencialmente genotóxicas. “Espero que todos tiremos as lições certas desse desastre [recolhimento]”, diz André. “Apesar de seus erros e deficiências, a Zhejiang Huahai basicamente fez o que os reguladores esperavam dela à época. Apedrejar a empresa seria uma distração da deficiência crítica na supervisão regulatória de substâncias químicas”, diz ele PT Referências 1. P.Johnson,“QualityIn,QualityOut:RegulatoryDrivers of Supplier Quality Management in the Pharm and Biopharma Industries,” Xtalks Webcast (September 18, 2018). 2. FDA, “Valsartan Products Under Recall,” fda.gov, August 28, 2018. 3. P. Magee and J. Barnes, “British Journal of Cancer , 10 (1) 114-122 (1956), 4. C. Purdy, “A Common Blood Pressure Medicine is Being Recalled Because it Was Mixed With NDMA”. 5. A. Tricker et al, Carcinogenesis 12(2); 257-261 (1991). 6. M. Jagerstad, Mutation Research 574(1-2), 156-172 (August 2005) 7. EMA, “Valsartan: Review of Impurities Extended to Other Sartan Medicines,” Press Release, September 21, 2018. 8. FDA, “FDA Announces Preliminary GC/MS Headspace Method for Determining NDMA in valsartan” Press Release, August, 2018. 9. EDQM, “OMCLs Release Three Methods for Determi- nation of NDMA in Sartans,” Press Release, Septem- ber 21, 2018. 10. FDA Press Release, “FDA Places Zhejiang-Huahai on Import Alert,” fda.gov , September 28, 2018. 11. EMA, Press Release, “EU Inspection Finds Zhejiang Huahai Site Non-Compliant,” ema.europa.eu , Sep- tember 28, 2018.