Pharmaceutical Technology Brasil - Sólidos 2020

Pharmaceutical Technology 12 Edição Especial SÓLIDOS 2020 Granulador de leito fluidizado (Glatt GPCG2) equipado com analisador de partícula (Eyecon 2 , Innopharma Technology) e espectrofotômetro de infravermelho próximo (Multieye 2 , Innopharma Technology) com interface de usuário do sistema (SmartX, Innopharma Technology). FIGURA 1 Fluxograma demonstrando os principais pontos de ajuste e critérios de endpoint para cada uma das fases do controlador. PI é controle integral proporcional; MC é teor de umidade. FIGURA 2 • Fluxo de ar a 50 m 3 /h • Temperatura do ar de entrada de 85ºC • Continuar até a temperatura de exaustão atingir 45ºC • Material carregado • Fluxo de ar a 12 m 3 /h • Continuar até atingir fluidização estável e temperatura do produto de 35ºC • Pressão de atomização de 1,5 Bar, taxa de pulverização fixa a 22 g/min – loop de controle do PI • Monitorar o teor de umidade (Multieye 2 ) e reduzir a taxa de pulverização, caso ultrapasse o limiar máximo • Taxa de aumento de fluxo de ar proporcionalmente associada ao aumento de MC (Multieye) do leito de pó • Continuar até D v 50 = 450 µm alvo (Eycon 2 ) • Taxa de pulverização dinamicamente controlada em aproximadamente 19 g/min – com base em MC (Multieye 2 ) mensurado • Seguir a curva de redução de M.C. predefinida para endurecer os grânulos sem crescimento adicional • Continuar até MC = 5% (Multieye 2 ) • A bomba de pulverização é interrompida, atomizando a pressão para 1 Bar • Continuar até MC = 3,5% (Multieye 2 ) • Desligar Aquecimento Vazio Aquecimento do Material Pulverização I Pulverização II Secagem Final destacar a flexibilidade e o potencial ao se desenvolver esse tipo de abordagem automática guiada pelo controle. Materiais e equipamentos Formulação. Uma formulação de placebo foi utilizada para todos os lotes. Consistia em uma mistura de lactose (1 kg de Pharmatose 200M, DFE Pharma) e celulose microcristalina (0,5 kg de AvicelPH-101 NF, DuPont). O aglutinante líquido era uma solução aquosa de polivinilpirrolidona (1 L, 5,8% p/p, Plasdona K-90, Ashland). Os materiais foram fornecidos pela IMCD Ireland. Equipamentos do Processo. A granulação em leito fluidizado foi realizada em um granulador (Glatt GPCG2) equipado com um analisador de partículas (Eyecon 2 , Innopharma Technology) e espectrofotômetro de infravermelho próximo (NIR) (Multieye 2 , Innopharma Technology) que realizaram a medição da distribuição de tamanho de partícula e teor de umidade do produto, respecti- vamente. O equipamento é apresentado na Figura 1. A plataforma de controle de processo automatizado (SmartX, Innopharma Technology) forneceu agregação de dados alinhados ao tempo dos dados de parâmetro do processo, dados de PAT e dados de sensor ambiental. Desenvolvimento do controlador O desenvolvimento do controlador é complexo e exige entendi- mento completo do processo, incluindo os parâmetros críticos do processo (CPPs), seu impacto nos atributos críticos de qualidade (CQAs) e as especificações necessárias para o processo. Nesse caso, as informações sobre o espaço do projeto do processo e o controle ideal foram obtidos de uma análise retrospectiva de mais de 160 corridas de lote no sistema de banco de ensaio (SmartX Innopharma Technology), enquanto outras experimentações detalhadas foram realizadas para quantificar as diferenças de qualidade do produto final entre os resultados dessa abordagem de controle em processo dinâmico avançado (ADPC) e os resul- tados usando uma abordagem de controle tradicional. A primeira etapa no desenvolvimento foi definir claramente a lógica de controle para cada fase de processo. Isso incluiu identificação das principais relações de controle dinâmico, esta- belecendo pontos de ajuste fixos e também critérios de endpoint da fase e dos processos. Uma vez configurados, essa lógica de controle flexível foi então implementada e executada por meio de um ambiente de roteiro centrado no processo no módulo de ADPC integrado. Durante o processo, dados PAT e dados do sensor do processo em tempo real do sistema de leito fluidizado e sistemas ambientais forneciam alimentação contínua de informações ao controlador. O controlador utilizou essas informações para tomar decisões com base no cenário para como responder a desvios do processo, e também às alterações do processo necessários, incluindo altera- ções nas fases e detecção de endpoint. Para o exemplo de ADPC apresentado neste artigo, foram de- finidas cinco fases de processo: aquecimento vazio, aquecimento do material, pulverização I, pulverização II e secagem final. A Figura 2 descreve as cinco fases de processo e seus pontos de ajuste correspondentes e critérios de endpoint. A pulverização é dividida em duas fases para demonstrar como as medições de PAT podem ser implementadas para atingir controle em processo. Além disso, as duas fases são desenhadas com a intenção de ajudar a mitigar o atrito do produto, conforme normalmente observado durante a secagem final, entregando, assim, um tamanho de partícula de endpoint mais consistente, com menos variação entre os lotes. A Pulverização I é definida por umedecimento rápido e crescimento máximo, enquanto a Pulverização II é definida por endurecimento adicional dos grâ- nulos por meio de taxa de pulverização reduzida e remoção de aumento da umidade para mitigar o atrito do produto durante a fase de secagem.