Pharmaceutical Technology Brasil - Sólidos 2020

Pharmaceutical Technology 22 Edição Especial SÓLIDOS 2020 A mobilidade molecular em sólidos é bem inferior do que no estado líquido, assim, a reatividade química no estado sólido geralmente ocorre sob condições severas de temperatura e/ou umidade ou na presença de um catalisador, de acordo com Kane. As considerações sobre degradação química são mais críticas para líquidos orais não estéreis e produtos parenterais estéreis porque os excipientes e os APIs são mais móveis e existem mais oportunida- des para reações químicas. Para produtos liofilizados, as interações podem ocorrer na solução tampão inicial e também no bolo liofilizado. Impactos desejáveis e indesejáveis As interações entre os excipientes po- dem ser benéficas ou prejudiciais. As inte- rações de meios hidrofílicos e hidrofóbicos geralmente são benéficas, de acordo com Richard Shook, diretor de serviços técnicos de medicamentos e integração comercial da Cambrex. “Por meio desses mecanismos, os polímeros podem retardar a liberação do princípio ativo para direcionar melhor o local de absorção e proteger o IFA con- tra degradação no trato gastrointestinal. Os polímeros também podem ser usados para possibilitar a duração prolongada da liberação do IFA, aumentando o tempo de absorção do medicamento e reduzindo a frequência de dose do paciente, dessa forma auxiliando na conformidade do tratamento”, explica. Por exemplo, polímeros de peso mole- cular mais baixo auxiliam na “ponte” entre as partículas durante o processamento de granulação úmida e podem ser usados para revestir as partículas de IFA para aumentar sua interface com os meios adjacentes durante a dissolução. Enquanto isso, polímeros de peso molecular mais alto podem formar hidrogéis que restringem a liberação do IFA, possibilitando a liberação prolongada. Outrossim, a ligação por ponte de polímeros preferencial entre partículas menores e maiores durante a granulação úmida pode afetar o tamanho de partícula e a seleção da forma, levando à formação do grânulo desejado. Lubrificantes à base de gordura sa- turada, como estearato de magnésio e ácido esteárico, podem criar uma barreira hidrofóbica na forma farmacêutica para garantir a liberação adequada. Para suspensões de nanopartículas, que oferecem taxas de dissolução aumentada e maior potencial de biodisponibilidade devido à alta área de superfície das par- tículas, o processo de moagem de alta energia utilizado para criar as nanopartí- culas geram cristais com altas energias de superfície. Portanto, o uso de excipientes para reduzir a energia da superfície e estabilizar as nanopartículas é necessá- rio, de acordo com Lee. Estabilizadores poliméricos, como a polivinilpirrolidona, fornecem estabilização estérica, enquan- to excipientes carregados, como o lauril sulfato de sódio, participam de interações eletrostáticas. IFAs que contêm grupos aromáticos podem, em alguns casos, se beneficiar de interações com excipientes poliméricos que também possuem funcionalidade aromática, de acordo com Lee. Nesse caso, há potencial para que os anéis aromáticos se empilhem (empilhamento π - π ), o que pode levar à estabilização do IFA. Algumas reações químicas também são desejáveis. Por exemplo, Shook sinaliza o uso de excipientes aumentadores de pH, como ácido cítrico, hidróxido de sódio etc., que podem estabilizar IFAs sensíveis ao pH pela criação de microambientes dentro das formas farmacêuticas. De maneira alterna- tiva, determinados excipientes podem ser adicionados para participarem de reações competitivas como forma de proteger o IFA. Um exemplo é o hidroxitolueno butilado que, em algumas formulações, é preferencialmente oxidado em vez do IFA. No entanto, quando interações do IFA com excipientes funcionais levam à degradação e formação de impurezas conhecidas ou desconhecidas, os resul- tados geralmente não são benéficos. Nesses casos, as interações podem ter várias consequências, como alterações físicas, incluindo descoloração, aglome- ração, formação de plugues, precipitação, nebulosidade em líquidos etc., de acordo com Kane. Uma das reações indesejáveis mais importantes é a reação de Maillard entre as funcionalidades de aminas e do álcool; o segundo sendo comum em excipientes de açúcar, como lactose. O resultado é a for- mação de material polimérico marrom de alto peso molecular com um forte aroma, levando a formulações que são descolo- ridas e apresentam odor desagradável, de acordo com Shook. Outro problema comum é a degradação de IFAs sensíveis ao pH devido à exposição a ambientes ácidos ou básicos. Em alguns casos, a encapsulação pode proteger os IFAs que são hidrolítica ou enzimatica- mente instáveis, observa Lee. “Contudo, o principal impacto das interações entre IFAs e excipientes não é apenas a perda de potência e a eficácia terapêutica pretendida, mas também a formação de produtos de degradação que podem ou não ser tóxicos”, observa. “A degradação do IFA resultará em um medi- camento que não atende às especificações de teor (ou potência) e uniformidade do conteúdo. O desempenho de dissolução do princípio ativo também pode reduzir. Assim, o medicamento não atenderá seus atributos críticos de qualidade esperados”, continua. A funcionalidade química deve ser compreendida Com esforços para reduzir o tempo e o custo ao mercado, o potencial para problemas de estabilidade aumenta dras- ticamente, de acordo com Kane. Dessa forma, a capacidade de prever e avaliar rapidamente o potencial para problemas de estabilidade e segurança é uma parte importante de acelerar o desenvolvimento de tratamentos medicamentosos inovado- res. “A predição de degradação possibilita o entendimento de funcionalidades ins- táveis essenciais no desenvolvimento de análogos menos reativos, mais estáveis, e estudos de degradação conduzidos por uma abordagem de estabilidade preditiva, guiada pela química, possibilita que os analistas entreguem metodologias indi- cativas de estabilidade de maneira mais eficiente”, afirma. A primeira etapa é examinar os possí- veis mecanismos de decomposição quí- mica para o IFA no contexto dos grupos funcionais comuns que estão presentes na molécula. Os IFAs contendo grupos funcionais, como partes ionizáveis, aminas e ácidos carboxílicos, apresentam o maior risco de interação com excipientes, de acordo com Lee. Os excipientes que podem intensificar esses mecanismos devem ser evitados. Além disso, de acordo com Kane, é im- portante considerar o perfil de impureza do excipiente, que geralmente é específico do lote. As impurezas de interesse incluem água, solventes, metais, compostos ácidos/