Pharmaceutical Technology Veterinária - 2017

Pharmaceutical Technology 15 EdiçãoEspecial VETERINÁRIA2017 FIGURA 1 Desenho da estrutura do experimento e visualização da estrutura de dados. Ponto de inflexão = (-39,2209489504855) + 1,57872813205864*: Semanas + 4,59873178679376*: Tamanho da partícula µm + 0,900151254288678*: Temperatura + (: Semanas – 3)* (: Tamanho da partícu- la µm – 7,5) * 0,210156521957134 + (: Semanas - 3)* (: Temperatura – 38,3333333333333)* 0,0410230542148583 + (: Tamanho da partícula µm 7,5)* (: Temperatura - 38,3333333333333) * 0,102412939953522 [Eq. 1] FIGURA 2 Visualização da curva não linear de dissolução. Matriz do gráfico de dispersão Multivariado Tempo (min) 1.0000 0.0000 -0.0000 0.0000 0.8239 Temperatura 0.0000 1.0000 0.0000 0.0000 -0.1977 Tamanho da partícula µm -0.0000 0.0000 1.0000 0.0000 -0.2472 Semanas 0.0000 0.0000 0.0000 1.0000 -0.545 Dissolução % 0.8239 -0.1977 0.2472 0.0545 1.0000 Tempo (min) Temperatura Tamanho da partícula µm Semanas Dissolução % Fatores Combinados Tempo (min) Dissolução Passo dois. Ajuste cada curva indivi- dualmente. Neste exemplo, cada curva de dissolução foi ajustada usando uma curva de logística de quatro parâmetros (4PL). Os quatro parâmetros são: assíntota superior, assíntota inferior, ponto de inflexão e inclinação da curva de dissolução. O R-Quadrado deve ser alto (geralmen- te acima de 0.95) e o erro de RMSE deve ser baixo para cada curva. Os itens fora da especificação devem ser verificados usando os residuais. Salve os parâme- tros da curva. Neste exemplo, há quatro parâmetros: assíntota superior, assíntota inferior, taxa de crescimento (inclinação) e ponto de inflexão (ver Figura 3). Passo três . Salve os parâmetros da curva e os fatores que os influenciam em uma tabela. Para este exemplo, a taxa de crescimento e o ponto de inflexão são os coeficientes que podem alterar a maioria com base nos fatores em consideração. As assíntotas superior e inferior não são preocupantes para este problema, uma vez que todas as curvas possuem assínto- tas inferiores e superiores similares, mas assíntotas superiores e inferiores podem ser importantes para outros problemas, portanto, geralmente é melhor modelar to- dos os parâmetros da curva (ver Figura 4). Passo quatro. Ajuste os parâmetros da curva com uma regressão multivariada de mínimos quadrados. A taxa de crescimento, a inclinação do encaixe de 4PL e o ponto de inflexão são os mais importantes, uma vez que o ponto de início da dissolução e a assíntota superior são essencialmente os mesmos para todas as curvas. Os principais efeitos e modelos de in- teração geralmente trabalham melhores, e valores p e testes F podem ser usados para avaliar cada termo do modelo (ver Figura 5). Passo cinco. Salve a equação do mode- lo de parâmetro multivariado. Um exemplo do modelo do ponto de inflexão está na Equação 1. Passo seis. Substitua os coeficientes da taxa de crescimento (inclinação) e o ponto de inflexão do modelo multivariado na previsão não linear. A caixa vermelha na Figura 6 mostra a substituição para o ponto de inflexão. Passo sete. Verifique o modelo para ter certeza de que ele se equipara aos dados reais. Corrija quaisquer erros de modela- gem ao adicionar ou modificar um termo de modelo multivariado. Um gráfico sim- ples de regressão YX do modelo X indicará a qualidade do modelo e quaisquer erros sistemáticos (ver Figura 7). Passo oito. Crie um perfil da equação para prever taxas futuras de dissolução. Isso pode ser feito usando um pacote estatístico moderno, como SAS/JMP (ver Figura 8). Passo nove. Preveja a dissolução a qualquer momento, temperatura ou com- binação de tamanho da partícula usando o perfil. Para este exemplo, o tamanho da partícula foi definido como 5 μm, tempe- ratura em 25 e tempo em semanas a zero. Correlações