Pharmaceutical Technology Veterinária - 2017

Pharmaceutical Technology 23 EdiçãoEspecial VETERINÁRIA2017 geralmente preferível a procurar métodos de formulação alternativos ou modificar a estrutura molecular do agente ativo para obter a funcionalidade ácida ou básica que requer a formação de um sal, o qual pode afetar a atividade do IFA. Além disso, acrescenta Frampton, os co-cristais estão sendo cada vez mais considerados como uma ferramenta de gestão do ciclo de vida, visto que seu uso pode impedir a concorrência ou atrasar o lançamento de um genérico. Escolha do co-formador correto Quando se utiliza um co-cristal, suas propriedades físicas devem ser claramente superiores às do componente farmacêutico ativo puro. Scott L. Childs, presidente e CSO de Renovo Research, diz: “Os co- -cristais são usados para: criar formas cristalinas de IFAs que previamente eram conhecidas como formas amorfas; melho- rar o ponto de fusão e a pureza química do ingrediente ativo; diminuir a degradação química do IFA quando é exposto à luz; eliminar o risco da formação de hidratos na formulação, e melhorar a solubilidade do IFA para aumentar sua biodisponibili- dade”. Conforme a opinião de Frampton, um dos atributos mais desejáveis de um IFA co-cristal é a maior estabilidade. “A estabilidade física, a estabilidade química e o ponto de fusão devem ser ajustados para alcançar uma forma nova e mais conveniente que a forma cristalina do IFA sozinho”, explica o diretor científico. Além disso, o co-cristal preferido não só deverá cumprir com as exigências de melhor característica física, mas também conter um co-formador “farmaceutica- mente aceitável” que não seja tóxico; ter uma alta porcentagem em peso de API em comparação com o co-formador; ser química e fisicamente estável em todas as condições relevantes; ser fácil de fabricar utilizando o equipamento de produção existente e processos de baixo custo e, finalmente, permanecer estável durante a vida útil de armazenamento do produto. A falta de experiência e a necessidade de triagem constituem desafios Apesar dos benefícios potenciais dos co-cristais, e segundo a opinião de Childs, é importante reconhecer que a indústria ainda não os aceitou ou adotou completa- mente. Existem os que defendem seu uso, mas também os que não acreditam na sua utilidade. O presidente da Renovo Research pensa que alguns laboratórios consideram esses cristais como um “último recurso”, e que esta percepção persistirá em muitas mentes enquanto a FDA não aprovar um produto que contenha um co-cristal que melhore seu desempenho. “Estou con- vencido, no entanto, que a aprovação do primeiro produto com co-cristal depende de ‘quando’ e não de ‘se’”, afirma Childs. Shan acrescenta que o requisito do guia da FDA, segundo o qual para que haja atividade farmacológica o pesquisa- dor de um medicamento co-cristal deve “assegurar a total separação do IFA do excipiente antes dele atingir o sítio de ação do IFA”, pode ser um verdadeiro desafio. O diretor também aclara que a predição das estruturas dos co-cristais continua sendo uma tarefa semiempírica, mas prevê que com um equipamento computacional mais potente será possível desenvolver melhores estimativas e métodos de cálculo. As dificuldades da escolha de co-for- madores adequados para um determinado IFA são evidentes, concorda Frampton. “O único que não podemos prever é quais serão as propriedades dos co-cristais até obtê-los. Apesar de reconhecer que poderia haver interação entre o API e um co-formador, nada assegura que essa interação conduzirá à formação de um co-cristal, ou que as propriedades dos co-cristais formados serão as desejáveis. É necessário pesquisar muito, e às vezes não conseguimos obter a estrutura do cristal desejada”. No entanto, Frampton tem observado que um co-formador de baixo ponto de fusão tende a reduzir o ponto de fusão do co-cristal, ao passo que se for maior, também maior será o ponto de fusão do co-cristal. O diretor científico logicamente sa- lienta que essa falta de predição é em certa medida necessária. “Logo que seja possível prever a estrutura de um co- -cristal, teremos um problema. Os registros de patentes para formas salinas já estão sendo questionados, porquanto elas são previsíveis e evidentes em virtude do pKa do IFA e da lista limitada de formadores de sais farmaceuticamente aceitáveis. O chamariz do co-cristal continua sendo o questionável e inesperado resultado satisfatório”. Novas técnicas analíticas, de formulação e modelagem Há alguns avanços no desenvolvimento de diversas técnicas e tecnologias para a abordagem dessas questões. Shan ressalta que o processo de moagem assistida por solvente ( solvent-drop grinding ) é um caminho para controlar aspectos mecano- químicos, e destaca também os progressos alcançados na química computacional, que permitem predizer melhor a estrutura de um cristal. Em SAFC Pharmorphix, a capacidade de analisar a conformação de cristais realmente pequenos está sendo muito pro- veitosa. “O conhecimento da estrutura dos cristais permite ver de que modo dois ma- teriais se juntam para formar um complexo supramolecular. Depois podemos voltar a nossa lista de co-formadores potenciais, afiná-la um pouco, e seguir um processo iterativo para desenvolver o co-cristal ótimo”, observa Frampton. Entretanto, Renovo desenvolveu um novo método de formulação de co-cristais em que a maior solubilidade é aproveitada mais efetivamente. Childs explica que tal como ocorre tradicionalmente com os sais, os co-cristais são em geral usados em estudos pré-clínicos in-vitro e in-vivo como material “puro” (pó cristalino puro). Esta abordagem não é a ideal porque os co-cristais são muito suscetíveis à trans- formação mediada por solvente na forma fracamente solúvel do IFA quando ele é dosado como material puro. “Desenvolvemos um novo método, cuja eficiência nós comprovamos com um co- -cristal de danazol, baseado na utilização de excipientes de dissolução e inibidores de precipitação para criar uma condição de sobressaturação ótima e uma dissolução controlada”, explica Childs. Com o sistema modelo, e usando a fórmula, conseguimos aumentar dez vezes a área abaixo da curva tempo versus concentração (AUC) em estudos realizados com animais, um incremento muito superior ao atingido utilizando o co-cristal puro, de apenas 1,7 vezes (1). “Os resultados deste estudo A formação de uma nova rede cristalina com um co-formador farmaceuticamente aceitável permite muitas vezes resolver outros problemas.