Pharmaceutical Technology Veterinária - 2017

Pharmaceutical Technology 24 Edição Especial VETERINÁRIA 2017 indicam que a formulação apropriada de co-cristais é uma parte importante do processo de desenvolvimento dessas en- tidades”, conclui o presidente de Renovo Research. Impacto desconhecido do guia da FDA Embora nem a Agência Europeia de Medicamentos, nem o ministro da Saúde, Trabalho e Bem-Estar Social do Japão tenham emitido nenhuma diretriz oficial sobre o desenvolvimento de co-cristais, a FDA publicou recentemente um guia final, em abril de 2013 (2). Os dois aspectos mais importantes da normativa, segundo Frampton, são que a FDA determinou que um co-cristal é um produto intermediário de um medicamento, e definiu dois tipos de interações. Primeiro se define que o co- -formador usado para preparar o co-cristal é um excipiente que pode formar uma mis- tura física simples com o IFA, ou interagir com ele em escala molecular dentro da rede cristalina. Frampton compara a última interação com a de um IFA incorporado ao excipiente ciclodextrina para melhorar a biodisponibilidade e solubilidade, onde o ingrediente farmacêutico ativo se localiza dentro do domínio estrutural característico do tipo barril da b ciclodextrina. Por outro lado, no caso de formas salinas, é impor- tante conhecer a localização do próton em um complexo e se ele foi transferido para o IFA, em cujo caso, e do ponto de vista normativo, a forma salina já não é mais considerada como o “mesmo” IFA. Frampton comenta que “muitos na in- dústria acharam verdadeiramente surpre- endente que a FDA não tenha considerado os co-cristais como novos IFAs, já que as propriedades podem variar amplamente de um co-formador a outro. Isto também permite que, utilizando esses materiais, as companhias de genéricos possam concor- rer melhor com produtos de marca”. Por sua vez, Childs acrescenta: “É evidente que o guia deixa em aberto algumas questões, e tal vez certa preocupação na indústria farmacêutica, sobre o impacto do uso de co-cristais nos cronogramas de desen- volvimento, no processo de produção do medicamento e na posição em termos de propriedade intelectual de um produto que contém um co-cristal”. Em primeiro lugar, os co-cristais são tratados como os polimorfos de um fárma- co e não como sais. Como tais, e de uma perspectiva reguladora, essas entidades são consideradas como o “mesmo” API, ao passo que sais diferentes são tratados como IFAs distintos. Em segundo lugar, os requisitos sobre relatórios regulamentares referidos a produtos intermediários de medicamentos e sais ou polimorfos são diferentes. Por último, existem inconve- nientes sobre a propriedade intelectual. Dado que os co-cristais são, de fato, con- siderados a mesma substância medicinal, as empresas de medicamentos genéricos podem introduzi-los como produtos competitivos que ainda se consideram o mesmo IFA, enquanto o uso de um sal diferente não seria substituível como o mesmo ingrediente ativo. Shan enfatiza, contudo, que um co- -cristal tem o mesmo componente ativo que o fármaco original. “Mesmo assim, sob a proteção da patente do medicamento original, uma versão de co-cristal do mesmo fármaco não pode driblar a patente original”. E acrescenta: “No entanto, como mencionamos previamente no contexto da gestão de ciclo de vida, um co-cristal que possua as propriedades desejadas pode ser patenteado, comercializado e sua proprie- dade intelectual ser protegida”. Resta muito por fazer Childs comenta que “a percepção que se tem hoje sobre os co-cristais é semelhante a que se tinha dos materiais amorfos na época em que essa tecnologia estava sur- gindo. Embora o conhecimento básico so- bre essas entidades como materiais tenha avançado a um ritmo constante, restam ainda importantes questões concernentes a aspectos de regulação; impacto da mo- lécula de co-formador sobre os estudos de toxicidade; capacidade de produzir certos co-cristais em escala industrial; custo de produção quando se trata de uma formu- lação avançada, e alcance da IP do cristal que permita a exclusividade do produto” diz Childs. Este alto executivo continua dizendo: “Todos esses assuntos foram abordados, de uma forma ou outra, na bibliografia dis- ponível, e gostaria de aclarar algo àqueles que pensam que os co-cristais continuarão sendo uma forma sólida inferior e que a importância real de seu uso ainda deve ser demonstrada. Com tempo suficiente, esforço e investimentos adequados, nossa capacidade de efetivamente usar co- -cristais para criar produtos farmacêuticos de maior qualidade alcançará um ponto em que esses cristais serão considerados uma forma sólida útil e desejável em vez de um ‘último recurso’”. E Childs conclui: “Eu imagino que em certas situações os co-cristais poderão competir diretamente com as dispersões amorfas em termos de eficácia, e gerarão um produto superior por causa do menor risco e maior estabilidade do estado cristalino em comparação com a forma amorfa” PT Referências 1. S.L. Childs, P.Kandi, and S. Reddy Lingiereddy, Mol. Pharmaceutics, 10 (8), 3112-3127 (2013). 2. FDA, Final Guidance for Industry: Regulatory Classi- fication of Pharmaceutical Co-Crystals (Rockville, MD, April 2013). A FDA determinou que um co-cristal é um produto intermediário de um medicamento, e definiu dois tipos de interações.