Pharmaceutical Technology Veterinária - 2017

Pharmaceutical Technology 7 EdiçãoEspecial VETERINÁRIA2017 existentes e maximizando o potencial econômico de um fármaco”. “O número de produtos comerciais ba- seados em tecnologias de dispersão sólida está crescendo - por exemplo, o Kaletra (AbbVie) e o Sporanox (Janssen) –o que significa que as tecnologias estão cada vez mais estabelecidas, e as agências regula- doras estão se tornando mais confortáveis com tais formulações”, observa Ian Barker, PhD, cientista de projetos da Molecular Profiles. “A estratégia de dispersão sólida amorfa para aumentar a solubilidade das drogas é atraente por várias razões”, ele continua. “A formulação é relativamente simples, consistindo principalmente no fármaco e um polímero, sendo poten- cialmente adequada para uma grande variedade de compostos de fármacos e carga dos fármacos. Esta abordagem é bem adequada para o processamento a jusante em formas convencionais de dosagem oral, tais como cápsulas ou comprimidos”. Dispersões sólidas para o aumento da solubilidade “As dispersões sólidas amorfas podem ser produzidas com várias tecnologias, tais como extrusão [hot-melt extrusion] (HME) e por secagem por pulverização”, explica Min Park, gerente de produtos de grupo da Advanced Delivery Technologies, Catalent Pharma Solutions. “Essas tecnologias de amorfos oferecem uma grande flexibili- dade em termos de uso de polímeros ou excipientes e parâmetros de processos que se ajustam às propriedades físico- -químicas de um IFA insolúvel em água em particular. A extrusão hot-melt – HME e secagem por pulverização são também tecnologias escaláveis, o que significa que são ideais para a utilização na produção de dispersões sólidas. A secagem por pulverização parece ser mais popular e acessível do que a extrusão hot-melt (HME), observa Paul Titley, dire- tor de desenvolvimento de negócios da Ae- sica Pharmaceuticals, “mas o tempo pode equilibrar o placar”, acrescenta. “Ambas as tecnologias podem produzir os materiais amorfos desejados, mas eles expõem a IFA às condições de processamento muito diferentes. A HME aplica mais calor à IFA de secagem por pulverização. O IFA em um extrusor será aquecida a temperaturas elevadas (que se aproxima de 200º C) e aí permanecerá por mais tempo do que em um secagem por pulverização. Este não é um problema para os IFAs robustos, mas algumas irão se degradar às temperaturas elevadas no interior de uma HME.” Titley salienta que os secadores do tipo spray-drying também operam em temperaturas altas, mas a exposição do IFA em uma HME é por uma fração do tempo. “As formas físicas dos produtos amorfos são muito diferentes”, explica Titley. “A secagem por pulverização cria um pó fino, enquanto que a HME cria uma partícula granular e, portanto, diferentes opções de forma de dosagem. Mas ambas as abordagens podem produzir comprimidos ou cápsulas. A secagem por pulverização sempre requer um solvente, às vezes, água, mas geralmente solventes orgânicos e até solventes orgânicos inflamáveis. Estes solventes devem ser lavados do gás de escape (ar ou nitrogênio), às custas não negligenciáveis. Os custos de proces- samento da HME estão centralizados no aquecimento e arrefecimento do barril de extrusão. Em última análise, o tamanho físico do equipamento terá de ser abor- dado. Um secador spray-drier grande é uma instalação significativa (semelhante à instalação de um secador de leito fluido), e esses equipamentos não são portáteis. Um extrusor HME grande dificilmente é um equipamento portátil, mas não precisa ser instalado permanentemente. Ambas as tecnologias são oferecidas por CDMOs e as preocupações com a instalação podem ser terceirizadas”. Considerações-chave no processo de escolha do método A escolha de uma tecnologia em particular dependerá principalmente das características físico-químicas do fármaco em questão e a carga do fármaco neces- sária para a formulação, diz Park. “A baixa solubilidade do IFA em solventes, o ponto de fusão, e a temperatura da transição vítrea do IFA (inferior a 220ºC) irá ditar a utilização da tecnologia de extrusão HME na produção de dispersões sólidas. A lipofilicidade do IFA é, também, um fator importante na escolha da tecnologia, já que um log P mais alto leva a uma menor carga do fármaco na formulação”. Segundo O’Donnell, a extrusão HME provavelmente não seja uma boa opção para fármacos que mostram instabilidades térmicas e de cisalhamento, e o formulador deve considerar uma tecnologia alternati- va, tal como a secagem por pulverização. “O que pode também ser verdade para os IFAs com pontos de fusão muito elevados, uma vez que pode ser difícil processar em uma dispersão sólida ao operar em tem- peraturas as quais os polímeros farmacêu- ticos são estáveis”, acrescenta. “Por outro lado, os fármacos que são pouco solúveis nos sistemas de solventes aceitáveis para uso na indústria farmacêutica, são inade- quadas para a secagem por pulverização. Neste caso, a carga de sólidos na solução de alimentação pode ser muito baixa para o processo ser economicamente viável, ou o emprego de um solvente indesejável que gere preocupações quanto aos regu- lamentos”. O’Donnell observa que as quantidades limitadas de IFA disponível no início do desenvolvimento, muitas vezes leva os formuladores à secagem por pulveriza- ção, porque o equipamento em escala de laboratório consome uma quantidade mínima de produto. No entanto, ele ressalta que os recentes avanços dos fabricantes em miniaturizar os extrusores estão permitindo que os formuladores utilizem a extrusão HME em muitas fases iniciais do desenvolvimento e avaliem a extrusão como um caminho futuro em potencial. “A experiência ou especialidade do formulador e as capacidades internas podem influenciar diretamente no método escolhido”, diz O’Donnell. “Em geral, o método preferido será aquele que permite a formulação bem sucedida do IFA em um produto comercial”. Barker explica que o exercício de triagem inicial focaria normalmente na determinação da miscibilidade e da es- tabilidade da substância do fármaco em uma variedade de polímeros, muitas vezes utilizando a abordagem de uma película de fundição para preparar as amostras (a pré-dissolução da droga e do polímero em um solvente em comum e, então, evaporando-se o solvente). “Este processo é semelhante ao que acontece na secagem por pulverização, de modo que, sem dúvi- da, a secagem por pulverização é sempre a primeira opção avaliada. No entanto, se um fármaco tiver um ponto de fusão relativamente baixo (< 180ºC) e for quimi- camente estável quando aquecido até seu ponto de fusão, então a extrusão HME é considerada um processo alternativo para produzir um fármaco ou o polímero amorfo intermediário.