Pharmaceutical Technology Veterinária - 2017

Pharmaceutical Technology 9 EdiçãoEspecial VETERINÁRIA2017 maior para produzir satisfatoriamente o extrusado, de acordo com Barker. O’Donnell acrescenta que a exposição à temperatura em termos de distribuição do tempo de residência e de transferência de calor (bem como a transferência de massa) devem ser bem compreendidos. “A exposição de cisalhamento também é crucial no que diz respeito a ambas as misturas de dispersão e de distribuição. Na simplificação dessas misturas, a de dispersão requer a manutenção do mes- mo número de divisões por quilograma, enquanto que a de distribuição requer a aplicação do mesmo índice de estresse”, diz O’Donnell. “A desvolatilização também deve ser considerada quando da ampliação para assegurar a remoção adequada de todos os subprodutos desgaseificados ou de vapor de água. Cada um destes aspec- tos representam um desafio único para o formulador; no entanto, pode ser feito o ajuste com base na escala através de cálculo empírico com algumas suposições sendo feitas”. Avanços recentes na fabricação de dispersões sólidas Nos últimos anos, o avanço mais no- tável em equipamentos de extrusão far- macêutica tem sido a miniaturização dos sistemas, observa O’Donnell. “Antes disso, a extrusão HME era limitada à adoção nos estágios iniciais de desenvolvimento devido à grande quantidade de IFA neces- sária para os ensaios”, comenta O’Donnell. “Hoje, os novos extrusores em escala de laboratório, tais como o Leistritz Nano 16 e Nano 12, Thermo Pharma 11, e o Steer Omicron 12, requerem significativamente menos material para ensaios individuais, permitindo, assim, o processo rápido e o desenvolvimento de formulação de com- postos de fases iniciais de pipeline”. Para Barker, o maior progresso na ex- trusão HME foi nos tipos de excipientes disponíveis para o desenvolvimento da formulação de dispersões sólidas. “Embora os princípios da extrusão HME tenham permanecido relativamente constantes, foram observadas mudanças consideráveis nos excipientes utilizados”, comenta Ba- rker. Estes excipientes incluem o AFFINI- SOL HPMC HME (Hipromelose) da The Dow Chemical Company e o caprolactama de polivinilo – Acetato de polivinilo - polieti- leno glicol copolímero de enxerto da BASF, o Soluplus. “Notavelmente, a introdução de polímeros funcionais ampliou o conjun- to de matrizes disponíveis, proporcionando um maior kit de ferramentas de produtos químicos para resolver os desafios de formulações difíceis”, diz Barker. “O pro- cesso de aumento da capacidade destes materiais permite a extrusão através de uma grande variedade de condições de funcionamento, o que facilita a fabrica- ção de dispersão sólida para uma grande variedade de IFAs,” acrescenta O’Donnell. Quality by Design Como as dispersões sólidas amorfas muitas vezes são formuladas para IFAs Classe II e Classe IV do Sistema de Classifi- cação Biofarmacêutica (Biopharmaceutics Classification System -BCS), os atributos de qualidade crítica (CQAs) para um pro- duto em desenvolvimento são a dissolução, a biodisponibilidade, e a estabilidade do estado sólido, explica O’Donnell. “A meta aceitável para cada CQA deve ser identificada no início do desenvolvi- mento para definir o que o produto final será em termos de desempenho ideal”, ressalta O’Donnell. “Uma vez identifica- do, um desenho de experimentos (DoE) pode ser empregado para determinar a influência dos parâmetros do processo nos CQAs. O entendimento das variáveis do processo nos CQAs permite ao formulador identificar o espaço aceitável do desenho para a qualidade consistente do produto, concretizando assim, o quality by design (QbD).” O desenvolvimento de um produto seco por pulverização é um processo relativa- mente simples que pode ser dividido em várias seções distintas, de acordo com Titley. “Esta natureza gradual se presta a uma abordagem de QbD medido”, observa Titley. Uma vez estabelecidos o sistema de solventes e a formulação, o processo pode ser examinado utilizando-se o seguinte: • Parâmetros Críticos do Processo (CPPs): temperatura de entrada, fluxo de solução, e taxas de fluxo de gás (as- piração). • CQAs: tamanho de partículas, teor de umidade, porcentagem de rendimento, e cristalinidade. Titley refere-se a Kumar et al. que registraram estes resultados para a sua formulação em questão, seguindo um protocolo de QbD. O estudo identificou a temperatura de entrada como o único fator significativo a afetar o tamanho das partículas de pó seco. As temperaturas mais altas de entrada provocaram o der- retimento da superfície do fármaco e, por- tanto, a agregação dos pós nanocristalinos secos. As taxas de aspiração e de fluxo de solução foram identificadas como fatores significativos que afetam o rendimento. Os rendimentos mais altos foram obtidos nas taxas mais altas de aspiração e nas mais baixas de fluxo de solução (1). Para os processos de extrusão HME, os principais CPPs a serem considerados no espaço do desenho são a velocidade da rosca, a temperatura do barril e o grau de preenchimento, diz Park. “Esses parâmetros de processo independente de escala afetam os atributos de qualidade do produto, tais como a distribuição do tempo de permanência, a energia específica e a temperatura de fusão”, acrescenta. “As ferramentas da Tecnologia Analítica do Processo (PAT) podem ser usadas para medir a distribuição do tempo de residên- cia para delinear experimentos no espaço de QbD. Um conjunto de estudos DoE são usados para determinar os parâmetros de resposta do processo que são fundamen- tais para a qualidade do produto, bem como para definir os parâmetros ideais do processo que irão orientar o processo de desenvolvimento de longo prazo, e revelar- -se necessário estabelecer um processo de reprodução. A ligação determinada entre as respostas do processo e os atributos de qualidade de um fármaco pode ser útil, independentemente da escala ou da marca do equipamento”, conclui Park PT Referência 1. S. Kumar et al., Int J Pharm464 (1-2) 234-242 (2014). No início do desenvolvimento, onde IFA é escasso e o número de lotes experimentais pode ser elevado, a secagem por pulveriza- ção pode ser a única escolha. Titley, Aesica Pharmaceuticals